 编译：马永强，杨国红，卢洁，杨宁 点评：李玉明 来源： Hypertension, 2018, 72:e53-e90.  点评专家简介 李玉明，泰达国际心血管病医院副院长、教授、主任医师、博士生导师，天津市心血管重塑与靶器官损伤重点实验室主任。中国医师协会高血压专业委员会副主任委员兼总干事，天津市医学会副会长，天津市医学会心血管病学分会主任委员。 摘要 难治性高血压（resistant hypertension，RH）定义为尽管同时使用3种抗高血压药物，通常包括长效钙通道阻滞剂、肾素-血管紧张素系统阻滞剂（血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂）和利尿剂，患者血压仍高于目标值。服用降压药应为每日最大剂量或最大耐受量。RH还包括使用超过4种降压药血压可达到目标值的患者。RH的诊断需要保证服用降压药的依从性和排除“白大衣效应”（诊室血压高于目标值，但诊室外血压低于或等于目标值）。与非RH相比，RH的重要性着重体现为与不良结局相关的风险。本文是最新的美国心脏协会（AHA）关于RH的检测、评估及管理的科学声明。一旦确认了服用降压药的依从性，且通过诊室外血压记录排除了白大衣效应，对RH的评估包括识别有影响的生活方式，检测干扰降压药有效性的药物，筛查继发性高血压，评估靶器官损伤。RH的治疗包括最大限度地进行生活方式干预，使用长效噻嗪类利尿剂（氯沙利酮或吲达帕胺），加用盐皮质激素受体拮抗剂（螺内酯或依普利酮），如果血压仍然升高，逐步增加具有降压作用互补机制的抗高血压药物。如果血压仍然不可控，建议转诊高血压专家。 高血压是心血管疾病（CVD）、卒中、残疾和死亡的主要危险因素。过去30年间高血压患者的防病意识、治疗率及控制率稳步提高。但部分高血压患者服用3种降压药或4种及以上药物仍然不能达到推荐的目标血压值。这些人被认定为具有治疗抵抗性高血压，尽管使用降压药物治疗，仍具有靶器官损伤、发病率和死亡率增加的风险。 新的高血压检测、评估及管理的建议已发表在2017年美国心脏病学会（ACC）/AHA成人高血压的预防、检测、评估和管理的临床实践指南。2017年指南将患有心血管疾病或10年冠状动脉粥样硬化心血管疾病风险≥10%的成人起始降压治疗的血压阈值降至130/80 mmHg，大多数高血压患者的血压治疗目标为＜130/80 mmHg。这些建议影响RH诊断的血压阈值，从而增加RH在高血压人群中的患病率。目前的科学声明与2017年美国心脏病学会/美国心脏协会指南一致。 2008年美国心脏协会针对RH，包括诊断、评估及治疗的建议发布了第一份科学声明。自2008年以来，关于RH的大量研究，提高了我们对其发病机制、评估及治疗的认识。AHA科学声明的第一次修订旨在将这些新的证据加入到我们从既往文献中得到的对RH的认识中，以及确定未来的研究方向。 难治性高血压的定义 难治性高血压（resistant hypertension，RH）定义为尽管同时使用3种抗高血压药物，通常包括长效钙通道阻滞剂（CCB）、肾素-血管紧张素系统阻滞剂（ACEI或ARB）和利尿剂，患者血压仍高于目标值。所有降压药应给予最大剂量或最大耐受量以及合理的给药频率。尽管在所需药物的数量上是任意的，RH仍可用以识别心血管疾病事件和死亡高风险的患者。此外，与无抗药性的高血压患者相比，它们更有可能出现药物不良反应，更有可能具有高血压的继发因素，并可能受益于降压的特殊诊断或治疗方法。RH还包括使用4种以上降压药的患者血压可达到目标值，既往文献中称为可控的RH。因此，RH既包括可控的高血压，也包括不可控的高血压，取决于使用降压药的数量。 血压测量的误差可解释RH误诊的原因。患者的准备、环境条件、袖带尺寸和血压测量技术对血压结果有很大影响。尤其是先天的血压变异性，要求诊断性血压记录包括至少2个单独场合获得的至少2个读数的均值。因此，在诊断RH前，保证准确的血压测量至关重要。同样，诊室外血压测量和自我监测血压均需要适当的方法。在任何地点都应根据现行指南测量血压。 “白大衣效应”被定义为服用3种以上降压药的患者，诊室血压高于目标值但诊室外动态血压监测（ABPM）测量的血压低于目标值，如果无法进行动态血压监测，可采用家庭血压监测。有白大衣效应的患者心血管疾病并发症的发生风险与血压可控的高血压患者风险相似。真正诊断RH通常需要诊室外血压监测。 在诊断RH之前必须排除服用降压药的不依从性。服药依从性差在RH患者中是非常普遍的。据估计，多达50%～80%的已开处方降压药的高血压患者服药依从性欠佳。这种较高比例的不依从性容易将非难治的高血压当作RH，不依从性与较多的药片负担、剂量复杂性、费用、多种降压药不良反应的高发生率、医患关系差，以及当患者持续依从性差时临床医师的治疗惰性等有关。解决依从性差的问题应包括坦率的、非判断性的医生-患者讨论，监测处方药补充和药片计数，如果可能的话进行尿液、血浆药物或其代谢物的生化分析。 总之，RH的定义在2008年AHA科学声明基础上从4个重要方面进行了修改：①血压的测量、诊断及治疗的目标值均应与当前的临床实践指南（2017美国AHA高血压指南）相一致；②患者应服用最大剂量或最大耐受剂量的3种以上降压药，通常包括长效CCB、肾素-血管紧张素系统阻滞剂（ACEI或ARB）和利尿剂；③有白大衣效应的患者不应包括在RH范畴；④RH的诊断需要排除服用降压药的依从性差问题。 如前所述，RH需要患者坚持服用处方药，而未控制的部分患者表现为诊室外血压水平增高。当出现用药剂量、依从性或诊室外血压测量中1种以上的数据元素缺失时，称为表观难治性高血压（apparent treatment RH，aTRH），因此，不能排除假性抗药。接受治疗的成人高血压患者中，基于人群的报告aTRH发生率为12%～15%，基于临床的报告aTRH发生率为15%～18%。在基于人群和临床存在高风险的研究中（如接受高血压治疗的合并慢性肾脏疾病患者）aTRH发生率更高。在临床试验中，高血压成人患者aTRH患病率较高（34%～39%），可能是由于选择了具有人口统计学和共病特征的患者，这些患者具有较高的发生致命性和非致命性心血管疾病风险。然而，在基于人群和临床的研究中，由于患者服用最大剂量处方药不足3种，导致一些RH病例无法被认定。相反，临床研究通常采用强制的药物滴定方案，避免了以上欠佳的治疗方案，从而诊断出RH。 基于人群的、临床的和临床研究的报告中对aTRH发病率的评估见表1（有关详情，请参阅数据增刊）。 2008年指南标准进行的观察性研究表明，RH患者较正常高血压患者预后差。在一项纳入超过20万例偶发性高血压患者的回顾性研究中，平均随访3.8年，结果发现，合并RH的患者发生死亡、心肌梗死、心力衰竭、卒中或慢性肾脏病（CKD）的风险为47%。该研究中心血管疾病（CVD）事件的差异主要由高风险的CKD进展所致。在另外一项纳入超过40万患者的研究中，与无RH患者相比，RH患者发生终末期肾病风险增加32%，缺血性心脏事件风险增加24%，心力衰竭风险增加46%，卒中风险增加14%，死亡风险增加6%。动态血压监测的前瞻性研究表明真正RH患者比治疗有效的高血压患者心血管事件风险几乎增加2倍。综上，这些研究均表明RH与不良结果的风险增加有关，并且代表一个重要的公共卫生问题。 与非RH患者相比，合并相同疾病的RH患者预后更差。合并CKD的RH患者发生心肌梗死、卒中、外周动脉疾病、心力衰竭风险更高，全因死亡率更高。类似地，在缺血性心脏病患者中，RH与较高的不良事件发生率相关，包括死亡、心肌梗死及卒中。然而，RH与射血分数降低的心力衰竭患者的不良临床事件增加无关，并且可能降低心力衰竭相关的再住院的风险。 在RH患者中，血压降低与某些心血管事件的风险降低有关。在卒中地理和种族差异的原因研究（REGARDS研究）中，血压未控制的RH与血压可控的RH患者相比，冠心病风险增加2倍。血压控制情况与脑卒中或死亡率差异无相关性。在另一项超过11.8万例经过治疗的成年高血压患者的研究中，该研究包括4万多例RH患者和46万人年，控制好血压显著降低偶发性卒中和冠心病的发病率，但心力衰竭发病率无差异。控制好血压使RH患者发生卒中、冠心病或心力衰竭的风险降低了13%，相比之下，无RH的患者发生这些结果的风险降低了31%。尽管控制好血压与降低CVD的风险相关，但与非RH患者相比，RH患者降低血压的益处可能较小。 RH相关的人口统计学因素包括黑人种族、老年和男性。RH具有不同人口统计学、合并症、生理异常及代谢异常的可变的聚类特征。然而，这些因素不会相互排斥，因为它们本质上是相互依赖的（例如：非勺型血压或反勺型血压、交感神经系统过度活跃、内脏肥胖及醛固酮水平增高）。 多种合并症与RH有关。肥胖、左心室肥厚、蛋白尿、糖尿病、CKD、增高的Framingham 10年风险评分，以及阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），在RH患者中较非RH患者更为常见。RH患者睡眠呼吸暂停比例非常高（60%～84%），RH患者还表现出其他睡眠异常（相对于血压可控或血压正常的患者），包括睡眠时间缩短、睡眠效率降低、快动眼睡眠期缩短。 RH的生理异常包括血管疾病/功能障碍，表现为外周动脉和颈动脉粥样硬化发生率高，内皮功能受损，动脉顺应性降低，全身血管阻力增加，所有这些在RH患者中较非RH患者更为明显。大部分RH患者（43%～65%）的夜间血压的正常下降幅度减小。与控制血压的RH相比，未控制血压的RH患者夜间血压降低幅度更加明显。RH患者非勺型动态血压与心率变异性降低有关，心率变异性是交感神经系统过度活跃的标志。反勺型血压的夜间血压反常升高，可能与亚临床器官损害和可能的CVD事件的增加有关。反勺型血压也与夜间交感神经系统活动增加有关。在SYMPLICITY HTN-3研究（Renal Denervation in Patients With Uncontrolled Hypertension）中，与假手术组相比，血压控制极差的自述患有睡眠呼吸暂停的RH患者在肾脏去神经治疗第6个月时，更有效地降低了诊室收缩压（-17.0mmHg vs. -6.3mmHg，P＜0.01）。肾脏去神经治疗并没有降低无睡眠呼吸暂停的RH患者的收缩压。 RH也与代谢紊乱有关，包括高尿酸血症、醛固酮增多症及循环肾素水平降低（约60%的RH循环肾素水平降低）。一般来说，RH患者血压的盐敏感性较强。将饮食中的钠摄入量降低至明显低于西方社会正常摄入水平（例如，50 mmol/d），许多RH患者的血压迅速且显著降低。此外，膳食钠的摄入量与RH患者睡眠呼吸暂停的严重程度有关，尤其是合并醛固酮增多症的患者。血浆渗透压调节的肽素浓度是血管加压素释放的替代标志物，RH患者的血浆渗透压调节的肽素浓度几乎是对照组的2倍。 RH患者有不同的降压药处方和给药模式。次优降压药方案实质上使患者更易于被诊断为RH。因此，RH的药物治疗方案通常不包括螺内酯或氯沙利酮，这两种药是高危高血压患者的有效降压药。就寝时间每天服用一次降压药（相对于早上或每天服用两次降压药）显著影响白天血压模式，因为较少有患者为非勺型高血压且需要24小时以上的血压控制，使用这种给药方法可使血压夜间正常化比率更高。 基于血压家族史的研究证明高血压具有遗传性，根据长期平均血压来估计，50%～60%的血压变异性可归因于家族性遗传因素。然而，关于RH的遗传性或对特定降压药的降压反应的研究仍很有限。RH在黑人中有较高的患病率，这被认为是由遗传因素造成的，但环境或心理社会因素也可能是控制血压的决定性因素。 目前已识别了300种以上常见的影响血压遗传变异的独立基因位点，但需要成千上万的个体进行检测以对位点进行评分。这些基因变异通常对等位基因片段对应的1 mmHg收缩压和0.5 mmHg舒张期血压变化序列有影响。单独而言，这些遗传突变解释了≤0.1%的血压变异性，整体而言，所有遗传突变因素仅解释了3%的血压变异性。这与血压管理的复杂性是一致的，涉及多种代偿系统，如血管张力、钠排泄和血容量、自主神经系统功能，心肌功能，以及许多仍然未知的因素。 大多数RH的遗传学研究仅限于候选基因，并且缺乏足够的样本量来承担此类候选基因大量研究的多重测试负担。需要对具有RH特征的个体及使用特异性降压治疗之前和之后的个体进行更多研究，以更好地确定普遍和罕见的遗传变异在引起RH和调节药物反应中的作用。有关RH遗传学和药物遗传学的更详细的论述，请参阅数据增刊。 6.1 药物不依从性的识别与纠正 6.1.1 概述 “依从性”被定义为保持对药物治疗方案的依附性，与“顺从”含义不同，“顺从”是指服从请求、愿望或要求。药物依从性是高血压控制的重要决定因素。然而，1/4刚开始接受降压药治疗的患者未能遵循他们初始的处方用药。在治疗的第1年，一般的患者坚持服用规定的降压药物只坚持了半年，仅有1/5的患者有足够高的依从性能达到临床试验观察到的获益。然而，如降压治疗的血压控制（＜140/90 mmHg）比例提升至70%以上的趋势，则表明近期提高降压治疗依从性的方案取得了成功。 评估并确保最佳的药物依从性是评估和管理RH患者的关键步骤。根据定义，这些患者服用≥3种降压药，关于处方方案依从性的信息对于指导临床是至关重要的。依从性好的一个主要标准是患者是否有能力每天遵循用药建议（依从性）并坚持治疗（持久性），后者在临床实践中最为关键。事实上，RH的诊断取决于患者对处方方案的依从性，不充分的依从性会导致高估真实RH的患病率。一般将患者需要的足够的依从性定义为服用至少80%的剂量，然而这一界定值的科学依据尚不清楚。尽管数据有限，一项aTRH药物依从性的回顾性研究显示，人群的不依从率范围为7%（使用健康管理人群药房补充记录）至＞60%（使用分诊诊所检测的血清药物水平）。 6.1.2 依从性评价 aTRH患者中识别依从性不足的患者将避免不必要的和潜在有害的治疗强化，并允许实施提高依从性的策略和更具成本效益的卫生资源分配。此外，在评估RH的新治疗模式的试验中，评估作为主要潜在混淆因素的依从性变化是至关重要的。因此，具有可靠、实用的检测药物依从性的系统性方法将有助于医务人员优化提供降压治疗方案的能力。 尽管有悖直觉，一项分析发现未控制高血压患者的血压值对强化治疗的反应在不同五分位数依从性上是不同的。其中，经过各自的强化治疗，最高五分位数依从性组（依从率≥98%）收缩压平均下降2.1 mmHg，最低五分位数依从性组（依从率＜80%；平均62%）收缩压平均下降2.4 mmHg。当评估患者对治疗缺乏依从性时，临床医生常常不会给予强化降压治疗。然而，临床医生对患者依从性的评估很差。因此，对于临床医生认为依从性差的未控制的高血压患者，在采取反对强化降压治疗方案时应该谨慎。对于治疗提供者来说，使用有效的策略（如随后描述的那些）来改进依从性很重要。 由于依从性的复杂性和动态性，很难测量，特别是通过任何单一的评估方法。临床医生的印象和方法，如药片的计数往往是不准确的。然而，越来越多的可靠和复杂的间接和直接的方法用于评估药物依从性。间接方法，包括患者自我报告药物依从性的评估工具，如Morisky药物依从性量表和Hill-Bone依从性量表，已经在各种高血压人群中证明预测有效性，并识别可靶向性提高依从性的危险因素。当访视患者依从性时，采用非威胁性、非指责性的方法是首选的，这个方法需要优秀的沟通技巧。举例如下：“当服用多种药物时，一周之内通常会漏服。你一周之内错过几次口服降压药？” 用于药物保存和补充的药房数据库提供了有效的依从性度量方法。药效学参数的测量（例如，β受体阻滞剂引起的心率变化、肾素-血管紧张素系统抑制剂所致血浆肾素活性升高的抑制、ACEI引起的N-乙酰-丝氨酸-天冬酰-赖氨酰-脯氨酸的变化）的特异性可能有限。直接方法包括目睹药物摄入、药物事件监测系统及体液中的药物监测。在新型治疗模式的试验中，见证服药后监测血压变化在识别可疑的不依从性方面是有效的，尽管这种方法在一般实践中并未得到广泛应用。药物事件监测系统对药瓶打开和关闭的日期和时间的监测与其他方法相比具有较高的灵敏度，尽管尚未确认药物的摄入。尿液或血液中药物或代谢物的质谱检测可靠地确认了药物是否服用，但不能确定是否定期服用或在治疗水平服药。最近报道了一种新的方法，尿液荧光分析法，一种安全、简单和可靠的评估依从性的方法。此外，一项面向临床应用的新技术，药片中含有敏感物质，与胃酸相互作用发出信号，可由皮肤上的传感器检测。 没有测量依从性的金标准。间接方法如药片计数、自我报告及处方药补充方法是简单、廉价和广泛使用的方法。然而，它们很容易被窜改使得依从性被高估。诸如检测尿液或血液药物或代谢物的直接法被认为更稳健，但相对昂贵，应用性较差，并且不能完整地反映依从性程度。所有方法都有局限性，理想情况下，对依从性的准确评估应该包括多种方法的组合。 6.1.3 多系统干预提高依从性 导致依从性差的因素是众多方面的。依从性阻碍因素存在于患者层面（例如，合并多种疾病，资源限制，较差的健康素养，缺乏参与治疗决策过程），临床医生层面（例如，复杂的药物方案处方，沟通障碍，未能及时了解药物不良反应，健康计划有多个提供者，临床医生的惰性），医疗保健机构层面（例如，诊所看病时间限制，管理途径有限，缺乏基于团队的方法和医疗信息技术）。因为药物依从性的障碍是复杂多样的，所以在人群水平上提高依从性的解决方案必须是多因素的。 一些系统性回顾和荟萃分析已经评估了干预措施的作用，包括抗高血压治疗的修正和对降压药治疗依从性的影响。提高RH患者依从性的证据很少。然而，可以采用对一般高血压人群有效的循证方法。没有任何单独的干预措施是唯一有效的，而采用多种策略（包括卫生系统解决方案和针对患者个体的依从性障碍的方案）的持续方法可能是最有效的。该部分概述了整合医疗系统、临床医生、患者三方面的干预措施，被证明对改善依从性有效。 卫生系统层面的干预采用基于多学科团队的管理措施，以提高高血压管理质量，药物依从性和血压控制。多种以患者为中心、基于团队的高血压管理模式已被证明能增加血压可控个体的比例。一种有效的、多方面的方法通常包括支持临床决策的系统（如治疗算法）、临床医生及患者之间的协作、药物依从性、血压监测和患者自我管理。进一步的系统支持加强了基于团队的管理工作，例如使用电子健康记录、注册、临床决策支持（如治疗算法）、基于技术的远程监控、自我管理支持工具、以及对实施的监控。 改善降压药依从性的有效策略包括：①使用每日一次服用的药物，代替每日多次服用的药物，并在条件允许时使用固定剂量复方制剂；②使用低成本和普通的降压药，尤其是治疗花费较大的患者（RH患者经常合并多种慢性病需要药物治疗）；③保证药物补充，即减少患者到药房的次数，以获得所有处方药物。 以患者为中心的管理以及患者参与决定治疗方案中包括哪些降压药（以患者为中心的决策）提高了依从性。此外，以患者为中心的方法因考虑总体副作用及优先使用耐受性良好的药物可能有帮助，药物依从性量表可能是有用的。许多临床医生可能受益于培训，在与患者的交流过程中提高沟通技巧和增加修养能力。 在患者个体层面，对患者、其家属及护理人员进行关于高血压、高血压结局和药物可能的副作用的教育是非常重要的。知情的患者能够更好地合作，建立共同的治疗目标和管理计划。为了与患者保持联系以持续随访和监测，远程医疗或移动通信方法可能有帮助。患者必须将按时服药纳入日常生活内容，使用依从性支持工具，如设置提醒、药盒、包装或其他辅助工具。在繁忙的实践中，很难识别个人依从性的障碍因素，例如较低的健康素养。此外，仅有12%的美国成年人具有管理复杂的健康体系所需的卫生知识技能。健康素养普遍预防方法建议，假设所有患者可能有理解困难，创建具有支持系统的环境，其中所有患者接受以普通话进行的书面和口头交流，从而促进自主能力和自我管理。主要建议包括使用视觉的、互动式教育，提供药物清单或图片化的用药计划表。另一种方法，“回授法”，为临床医生提供了一种非威胁性的方法来确认患者是否理解向他们解释的内容。如果患者理解，他/她能够“回授”准确的信息。动机干预在支持药物依从性和生活方式改变方面也是有效的。创造一个鼓励性的、免于指责的环境，使患者在朝着治疗目标前进的过程中得到认可，有权提出问题，并允许诚实地回答与他们的治疗有关的问题，这对于识别和解决不依从性至关重要。 6.2 不良的血压测量技术 血压测量不准确会导致治疗耐受的出现。在一项研究中，将临床医生的标准分诊血压测量与自动化装置测量进行比较，当患者独自一人并坐在安静的房间中时，每隔1分钟共测量6次血压，分诊法收缩压平均高17 mmHg，在首次测量收缩压＞160 mmHg的分组中差异最大。在RH患者的研究中，不准确的血压测量发生率估计为33%。 随着医院、工作场所及家庭中广泛采用示波器测量血压，血压测量技术在某些方面已经标准化。例如，潜在的测量混淆，如观察者偏倚、末端数字偏好及听诊间隙的存在，对于非听诊方法来说不是问题。然而，袖带大小、身体和手臂位置以及测量环境是影响听诊法和示波法测量血压准确性的共同特征。正确的血压测量技术包括：①准备工作包括被测量者排空充盈的膀胱，双腿分开坐好，背部、手臂和脚保持良好支撑，理想情况下是在安静的房间休息5分钟后开始第一次测量；②选择合适的袖带，气囊的长度至少为臂围的80%，宽度至少为臂围的40%；③将袖带直接贴紧被测量的上臂皮肤，袖带与心脏同高；④每隔1分钟测量1次，至少需要测量2个血压值。 袖带测量的血压可能不同于动脉内压力。当用听诊方法测量血压时，严重的动脉硬化或肱动脉中层钙化可能导致不能准确识别Korotkoff音。患严重动脉疾病的患者袖带压力异常升高被称为假性高血压。动脉硬化或肱动脉钙化对示波法测量血压的影响程度尚未确定，但一般认为不太明显。此外，听诊方法表现出对高血压患者舒张压的高估，可能与动脉钙化无关。 6.3 白大衣效应 白大衣效应是降压治疗的高血压患者诊室血压反复增高，而诊室外血压可控或显著降低的现象。白大衣效应归因于医疗保健提供者触发的警觉反射或激活交感神经系统的临床环境。大多数人在诊室测量血压时可发现血压水平一定程度的升高；然而，在已确诊高血压的妇女和老年人中，白大衣效应可被放大。通过诊室血压测量，28%～39%的aTRH患者可能存在临床上显著的白大衣效应。不伴糖尿病或CKD的患者血压短暂增高也与白大衣效应引起的假性抗药有关。 在RH人群中，由于白大衣效应原因诊断RH的CVD风险与接受治疗的血压可控的高血压患者相当。在一项巴西的RH患者队列研究中，动态血压是全因死亡率的独立预测因子，是CVD的复合终点事件，然而诊室血压没有显示出预后价值。这些结果与一般人群的终点研究一致。一项对包括来自世界各地的超过12000名参与者的“动态血压与心血管结局关系的国际数据库”的分析发现，随着年龄增长，白衣效应对CVD风险无促进作用。认识到白大衣相关血压升高与RH之间的风险差异，RH的随机临床试验排除了通过动态血压监测或家庭血压监测发现血压可控的患者。 24小时ABPM可以很好地识别白大衣效应。然而，ABPM并非在所有国家都容易获得，而且由于保险偿付的限制，在美国甚至不普遍使用。在检查室没有临床医生的情况下，能够自动记录3～6次血压测量的示波数字设备如今在临床可用，这一过程称为自动诊室血压监测。自动诊室血压测量降低了白大衣效应。家庭自测血压（在血压测量方法中有适当的指导）与通过24小时ABPM测量的白天平均血压相似，可以用于识别白大衣效应。然而，重要的是考虑个人可能改变血压日志或漏报过高或过低的血压。一般来说，基于上臂袖带的家庭血压计优于手腕血压计。尽管腕部血压计可能很方便，特别是对于需要较大袖带的肥胖患者，但在心律失常、手臂运动或手腕未置于心脏水平时，腕部血压计可能存在测量误差。由于误差和人为读数，不建议使用手指血压计。尽管诊室血压控制要求＜130/80 mmHg，但如果采用24小时动态血压检测，血压应控制在＜125/75 mmHg。 次优抗高血压治疗占了未达到血压目标的患者的很大一部分（图1）。在2007—2010年美国基于社区的临床实践中，只有49.6%的未控制aTRH患者被给予最佳抗高血压方案。在84193例aTRH患者中，超过90%的患者给予了合适的利尿剂处方；然而，42.1%的血压未控制的aTRH患者，以小于降压药最大推荐剂量的50%接受降压治疗。黑人或被诊断为CKD、糖尿病或冠心病的患者更有可能被给予最佳治疗方案。 克服临床医生治疗惰性可以通过一个综合的健康管理系统模型来实现。凯撒永久医疗机构和退伍军人事务医疗系统的高血压控制率超过全国平均水平，该机构有系统性和多学科化的控制血压的方法。在凯撒永久医疗机构和退伍军人事务医疗系统中，通过识别高血压患者、标准化血压测量以及使用逐步治疗算法，高血压控制率从2004年的54%增加至2010年的84%。 2017年ACC/AHA发表的成人高血压预防、检测、评价和治疗的临床实践指南对一些生活方式因素与高血压的关系进行了详细的讨论。以下部分特别关注行为活动在RH发病机制中的作用。 8.1 肥胖 体脂过多是导致高血压患病率升高的最重要因素之一。内脏脂肪通过各种机制在高血压发病中发挥主要作用，这些机制最终导致盐敏感性增强、血管功能障碍、交感神经系统和肾素-血管紧张素系统的激活。越来越多的证据进一步支持盐皮质激素活性升高在RH中的重要性。 全国健康和营养检测调查（NHANES）中13375例成年高血压患者的最近调查结果表明，体重指数（BMI）≥30 kg/m2使aTRH的风险约增加2倍。在西班牙动态血压监测登记的14461例RH患者中，BMI≥30 kg/m2也是RH的独立危险因素（OR：1.62；95%CI：1.32～1.99）。即使在患有CKD的3367名高血压患者中，肥胖程度增加也与aTRH的高风险独立相关，OR从1.52（BMI≥30 kg/m2）增至2.26（BMI≥40 kg/m2）。最后，在凯撒健康计划南部加利福尼亚卫生系统的一个大型数据集（＞470 000），肥胖（BMI≥3 0 kg/m2）也被发现是RH的独立危险因素（OR：1.62；95%CI：1.42～1.51）。尽管肥胖有可能促进血压的假性升高（例如，测量血压袖带长度相对变小），但这些发现有力地支持了过度肥胖在促进RH中的直接作用。 8.2 膳食钠 较高的膳食钠摄入量无疑与动脉血压的增加有关。然而，血压的“盐敏感性”存在较大的个体差异。这些机制是复杂的，并且可能涉及体液潴留以外的大量反应，包括血管功能障碍、动脉僵硬、交感神经激活、肾素-血管紧张素轴抑制受损、盐皮质激素受体激活及免疫细胞调节。 由于若干原因，更难以精确地定量过量膳食钠对于引起RH的重要性，包括准确描述相关人群常规摄入的复杂性然而，最近发表的一些研究表明，在279例RH患者中，脑利钠肽高于对照组，血浆肾素活性（PRA）低于对照组，支持相对容量过量（尽管24小时尿钠水平没有增加）。在通过动态血压监测证实的204例真正RH患者的研究中，有证据显示1/3患者过量摄入钠（即24小时尿液钠水平＞200 mEq）。进一步的间接证据可以从一些大样本人群研究中得出，其中慢性肾功能不全（盐敏感性高血压加重的一个公认原因）与aTRH相关。也许最令人信服的支持证据来自少数临床试验，这些试验表明减少钠饮食后RH患者的血压显著降低。 8.3 酒精 酒精摄入可引起血压增高，并与增加高血压病患病风险有关。剂量-反应关联可能在男性（线性）和女性（J形）上有所不同，并且可以通过代谢基因改变。然而，重度饮酒（＞30～50 g/d）是高血压的一个公认的危险因素。 8.4 体力活动缺乏 减少体力活动和降低体能锻炼均是高血压的独立危险因素。在年轻人、男性和女性中，活动和健身水平与发生高血压的风险呈递阶反相关。进一步的证据表明久坐的生活方式本身（如久看电视）会独立地促进高血压的发生。相反，关于缺乏体力活动和RH之间的关联的相关研究报道较少。在REGARDS队列研究中，自我报告的活动缺乏与其他不良生活方式因素一样不能预测RH。另一方面，一项随机研究结果表明50例接受治疗的RH患者每周3次的跑步机步行运动，持续8～12周能够显著降低的白天动态血压[（6±12）/（3±7）mmHg；P=0.03]，间接地支持了活动的重要性。 8.5 膳食结构及其他危险因素 近期荟萃分析表明，控制高血压的饮食方法（DASH）模式被公认能够使血压降低6.7/3.5 mmHg。尽管如此，REGARDS队列研究中，与其他生活方式因素一样，降低的DASH饮食调查问卷评分与aTRH非独立相关。需要进一步研究来阐明RH发病机制中不良饮食的确切作用。心理社会应激因素（例如，职业压力、缺乏社会支持）、负面人格特征（焦虑、愤怒、抑郁）及睡眠时间/质量降低也与高血压有关。然而，缺少特异的与RH有关的数据。最后，各种各样的环境暴露能够促进高血压发生，包括较大的噪音（如交通）、较冷的温度（如冬天）、较高的海拔和空气污染。阐明这些常见的环境因素对RH的潜在影响需要进一步研究。 几类药物可升高血压并导致药物诱导性RH（表2）。然而，这些药物的作用是高度个体化的，大多数人表现出很少或没有作用，而有些人则表现出显著的血压增高。 9.1 非甾体抗炎药 非甾体抗炎药（NSAIDs）使血压升高的作用是通过降低前列腺素E2和I2生成，进而导致血管舒张减弱和钠排泄减少实现的。随着NSAIDs的广泛使用，NSAIDs被认为是影响血压控制的最常见的药物之一。总的来说，所有非外用的NSAIDs以能够减少炎症和疼痛的剂量，能够影响正常血压和高血压人群的血压水平，Meta分析结果表明，平均动脉压的增加幅度是高度可变的，从2 mmHg至5mmHg不等。此外，NSAIDs影响几类降压药的治疗效果，包括利尿剂、ACEI、ARB及β受体阻滞剂。值得注意的是，NSAIDs与CCB之间未发现具有影响血压的相互作用，使用NSAIDs对α和β受体阻滞剂疗效的影响也可能很小。 尽管如前所述，NSAIDs对高血压发病率的影响已经被报道，但是在服用降压药的高血压患者中，血压的变化幅度存在显著差异。一些研究发现，在使用利尿剂的患者中，NSAIDs对血压没有影响。在ACEI使用者中，收缩压随服用NSAIDs而增加5～10 mmHg。NSAIDs对前列腺素的抑制作用被认为是使ACEI降压作用削弱的机制。 使用NSAIDs对血压的影响因种类而异，其中选择性环氧合酶-2（COX-2）抑制剂如塞来昔布比传统的NSAIDs药具有更小的血压效应。NSAIDs的血压作用似乎呈剂量依赖性，包括对肾脏COX-2的抑制，减少钠排泄和增加血管内容积。相比之下，小剂量阿司匹林没有COX-2抑制和血压升高的作用，如高血压最佳治疗研究（HOT研究）结果所示。然而，这些结论不能外推到大剂量的阿司匹林。 9.2 口服避孕药与激素替代 口服避孕药通过增加血管紧张素生物合成升高血压和诱发高血压病。对＞6万名正常血压的女性进行4年随访的护士健康研究（Nurses’ Health Study）发现，与不使用口服避孕药的女性相比，使用口服避孕药的妇女患高血压的风险增加80%。然而，每1万人年只有41.5例高血压可归因于口服避孕药的使用，并且随着停止服用避孕药，这一数字迅速下降。类似地，另一项针对高血压女性的研究报告指出，服用口服避孕药的女性较采用其他避孕方法的女性具有更严重的高血压和更差的血压控制率。口服避孕药的种类很重要，联合口服避孕药（孕激素和雌二醇）与血压升高相关的发生率高于低剂量单纯雌二醇或孕激素口服避孕药。大剂量雌激素使用的流行病学研究发现，收缩压平均升高3～6 mmHg，约5%的女性新发高血压。停止使用雌激素通常导致血压在2～12个月内恢复到基线水平，然而蛋白尿可能持续存在。口服避孕药引起高血压的机制可能涉及肾素-血管紧张素系统，因为雌激素刺激血管紧张素原的产生。 对于子宫完整的女性，绝经后激素替代疗法使用的雌激素剂量显著低于口服避孕药及联合孕激素治疗。雌激素替代疗法和激素替代治疗似乎对血压有中性作用，正如以下两项大型随机试验的观察结果显示，女性健康倡议研究评估了雌激素-孕激素替代治疗对绝经后女性预后的影响，与安慰剂相比，在第5.2年激素替代疗法仅使收缩压小幅度升高（1.5 mmHg）。PEPI研究（Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions）也发现了类似的结果，雌激素替代疗法，不论是否合并使用孕激素，治疗3年后都不会影响血压。 9.3 拟交感神经胺类 交感神经胺通过激活交感神经系统而升高血压。拟交感神经胺类药物与升高血压呈剂量相关关系已被阐述。虽然拟交感神经药诱导的高血压在健康人群中没有临床意义，但该血压水平可能对有合并症的患者产生影响。拟交感神经胺类包括苯丙胺和类似物，如伪麻黄碱和麻黄碱。历史上，一些非处方咳嗽和感冒药和食欲抑制药物中含有这些化合物，其中最显著的是苯丙醇胺，但已退出当前市场。 9.4 免疫抑制剂 9.4.1 环孢菌素 环孢菌素和他克莫司通过诱导全身血管和肾脏血管收缩以及钠潴留增加血压。在大多数接受肾、肝以及心脏移植并接受环孢菌素治疗的患者被报道罹患高血压。环孢菌素与增强肾血管收缩有关，导致容量依赖性高血压（低肾素型高血压）。环孢菌素诱导的高血压通常用有扩血管作用的CCB治疗。虽然利尿剂治疗是有效的，但可能加重肾前性氮质血症。另一种免疫抑制剂他克莫司被认为具有一定的升血压作用。 9.5 其他药物 9.5.1 重组人促红细胞生成素 重组人促红细胞生成素可通过复杂的机制以剂量依赖方式升高血压，导致20%～33%接受该药治疗的人群发生高血压。长期使用促红细胞生成素可促进血管平滑肌细胞生长、血管重塑及血管中膜增厚，使血压持续增高。促红细胞生成素诱导的高血压通常使用单一降压药控制。 9.5.2 酪氨酸激酶抑制剂 在恶性肿瘤接受治疗的患者中，靶向血管内皮生长因子（VEGF）通路的抗肿瘤药物已经被发现能诱导高血压。例如，接受VEGF抑制剂治疗的患者常发生高血压。多种机制已被提出，包括降低一氧化氮和前列环素的生物利用率、增加全身血管阻力以及血管硬化程度，在用VEGF酪氨酸激酶抑制剂治疗的动物中已观察到上述变化。 9.5.3 可卡因 心动过速和血压升高是使用可卡因的常见临床表现。血压升高是由于中枢交感神经传出增加、神经元去甲肾上腺素再摄取受抑制，神经递质在突触间隙中积聚，导致强烈的交感神经激活。 9.5.4 苯丙胺 苯丙胺增加去甲肾上腺素的产生，交感神经系统激活增加。苯丙胺的并发症与可卡因相似，包括高血压和心动过速。哌醋甲酯在治疗儿童注意力缺陷障碍时参与了儿童高血压的发生。麦斯卡林与苯丙胺的作用非常相似，可以增加血压。 9.5.5 抗抑郁药 单胺氧化酶抑制剂可导致食用含有酪胺食物的个体血压严重升高。虽然药物本身可以通过增加交感神经末梢去甲肾上腺素的半衰期来加重高血压，但是当胺类前体也被消耗时，这种作用往往被放大。与吗氯贝胺和溴法罗明相比，反苯环丙铵是最有可能升高血压的药物。三环类抗抑郁药被发现能增加惊恐障碍患者的血压。同样，据报道服用治疗剂量的文拉法辛的患者血压增高呈剂量依赖性。在用抗抑郁药如氟西汀治疗的患者中也发现严重的高血压。 导致RH的原因包括睡眠障碍和假性嗜铬细胞瘤的问题，这一术语起源于1999年，描述了嗜铬细胞瘤样综合征。一旦排除了真正的嗜铬细胞瘤，就应考虑假性嗜铬细胞瘤，一种以阵发性高血压为特征的综合征，具有3个显著特征：血压突然升高，身体不适症状的突然发作，以及阵发性血压升高时，不合并焦虑和惊恐发作。最初的描述与有情感创伤史的患者有关，创伤来自他们曾否认的事件；许多患者通过抗抑郁治疗、β受体阻滞剂及咨询得到改善。自上述报告发表以来，已有许多关于假性嗜铬细胞瘤的病例报告，最近的更新总结了该综合征。 许多假嗜铬细胞瘤患者的一个相关问题是睡眠质量差。如果长期睡眠质量差，则会产生与阵发性高血压和血压升高相同的症状，尤其是在下午和傍晚。睡眠质量差不仅是OSA的结果，也是一系列睡眠障碍的结果，包括不宁腿综合征和各种原因的失眠。在很多情况下，这些不同的睡眠障碍并存，并阻止患者获得适当的睡眠。 睡眠质量差导致血压升高和阵发性高血压的机制是交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统共同激活。睡眠剥夺、不宁腿综合征及OSA使交感神经活动增加。为了在RH中进一步支持这一观点，SYMPLICITY HTN-3试验事后分析数据评估了OSA患者肾脏去神经治疗组与假手术组对诊室血压和动态血压（包括夜间血压）收缩压的影响。与假手术组相比，肾脏去神经治疗组降低了OSA患者6个月的诊室收缩压。 不伴有OSA的睡眠剥夺患者（定义为少于6小时的不间断睡眠）交感神经活动也会增强。在这种情况下，非快速动眼或慢波睡眠时间减少也影响夜间的血压下降。这支持了一种假说，即睡眠不足或不宁腿综合征导致交感神经张力增加的机制是干扰非快速眼动睡眠数量或质量。 睡眠不足与正常睡眠后的第二天相比，收缩压、舒张压和心率升高；尿中去甲肾上腺素的分泌也增加。此外，在非快速动眼睡眠中，血压、心率及外周血管阻力逐渐降低。因此，睡眠质量或睡眠时间的任何下降都可能与夜间血压升高有关，而夜间血压升高可能导致高血压控制不佳。 与睡眠时间和质量的减少形成对比的是，与OSA相关的交感神经活动增加是间歇性缺氧的作用；血压的短期升高与夜间氧饱和度减低的严重程度平行。事实上，在间歇性缺氧的动物模型和“帐篷”中暴露于间歇性缺氧的健康志愿者，交感神经活动均有所增强。荟萃分析进一步表明，呼吸事件相关的间歇性缺氧不仅由肾上腺素能系统的过度活动引起，也与肾素-血管紧张素系统过度激活有关。同样重要的是，仅通过持续气道正压通气（CPAP）治疗只能轻微降低OSA相关高血压。然而，当考虑罹患高血压或高血压患者血压控制风险时，解决睡眠障碍或睡眠习惯是重要的。 血压控制不佳与OSA密切相关，尤其是那些每小时至少发生30次呼吸暂停/低通气事件的患者。用CPAP纠正睡眠呼吸暂停可降低依从者的血压，然而，由于收缩压降低幅度仅为2～5 mmHg，因此几乎需要长期辅助药物治疗。使用ARB和β受体阻滞剂，以及中枢α受体激动剂，如具有相同作用的长效剂可乐定或鸟嘌呤，睡前使用以上药物可改善血压控制。没有足够的深度睡眠时间会增加患高血压的风险。 自我报告的睡眠时间与高血压之间的关系遵循U形曲线，U型曲线的最低点是每晚7～8小时的不间断睡眠。当睡眠时间少于或多余这个范围时，高血压的患病率更高。此外，在60岁以下的受试者中，睡眠时间少于5小时与突发高血压有关，在60岁以上的受试者中，睡眠时间超过9小时与突发高血压有关。这些早期观察已经通过更大、更新的研究和荟萃分析得到进一步证实。 综上所述，睡眠质量和持续时间在RH患者血压控制中至关重要。临床医生应经常询问睡眠质量和持续时间，因为它们通过激活交感神经系统和肾素-血管紧张素系统明显地影响血压控制，并将进一步缓和RH患者的血压控制。许多患者的心率升高与血压不成比例，这一临床线索可能与睡眠质量有关。在这种情况下，恢复适当的睡眠模式至关重要，正如使用药物阻断该问题所涉及的系统一样。值得注意的是，如果患者正在服用利尿剂并且不坚持低钠饮食，这将引起夜间排尿，并导致睡眠中断。此外，利尿剂能增强交感神经张力，螺内酯能使交感神经激活减弱，ARB类药物无此作用。 OSA在RH患者中极为常见，患病率高达70%～90%，当表现出症状时OSA往往已经很严重。RH患者OSA的高发生率归因于液体滞留的增加和伴随的上呼吸道水肿，正如研究表明OSA的存在和严重程度与醛固酮过量和膳食钠高摄入量呈正相关。醛固酮在促进OSA方面的作用还得到其他研究支持，此类研究表明盐皮质激素受体拮抗剂可降低RH患者OSA的严重程度。其他研究表明，在仰卧位睡眠期间，体液从下肢向上半身转移增加，导致包括颈部在内的中央部位积聚过多体液，是导致RH患者OSA更严重的重要因素。中央体液积聚已被证实导致上呼吸道水肿，并伴有上呼吸道阻力增加，从而加重OSA。通过强化利尿治疗，包括螺内酯的使用，可减弱这种作用。 CPAP治疗合并OSA的RH患者可有效降低血压，但总体上降幅不大。在一项合并中重度OSA的RH患者采用CPAP治疗的随机研究中，CPAP治疗分别使24小时平均收缩压和舒张压降低3.1 mmHg和3.2 mmHg。然而，随着CPAP依从性的增加，治疗效果更明显。单独分析时，每晚使用CPAP至少4小时的患者24小时收缩压和舒张压分别降低4.4 mmHg和4.1 mmHg，夜间收缩压和舒张压分别降低7.1 mmHg和4.1 mmHg。然而，最近一项进展良好的随机对照试验表明，CPAP加常规治疗与单独常规治疗相比，并不能预防中重度OSA患者和已有心血管疾病的心血管事件。 多导睡眠图常规检查并不适用于所有RH患者。然而，鉴于RH患者中严重OSA高发病率以及CPAP对加强血压控制的潜在益处，临床医生应该积极地筛选这些患者OSA的症状（大声打鼾、频繁的夜间觉醒、目睹的呼吸暂停和白天极度嗜睡），并降低标准转诊进行确定性的评估和治疗。 12.1 原发性醛固酮增多症 原发性醛固酮增多症定义为醛固酮产生相对自主的异常升高，并且不依赖于肾素-血管紧张素系统，也不被钠负荷抑制的一组紊乱性疾病。这一紊乱性疾病包括由容量负荷增加引起的高血压和交感神经系统激活、低钾血症、代谢性碱中毒和继发的心血管和肾脏疾病。由于醛固酮对心脏和血管的毒性作用，与原发性高血压相比，原发性醛固酮增多症伴随着CVD和不良事件的显著增加，包括卒中（增加4.2倍）、心肌梗死（增加6.5倍）和心房颤动（增加12.1倍）。与原发性高血压相比，原发性醛固酮增多症还与左心室肥厚、舒张功能障碍和心力衰竭、大动脉硬化、氧化应激、广泛组织炎症和纤维化以及血管重塑增加有关。 大量研究表明，原发性醛固酮增多症是RH的一个特别常见的原因。来自许多不同国家的观察性研究表明，确诊RH患者的原发性醛固酮增多症患病率约为20%。而原发性高血压患者原发性醛固酮增多症的总患病率约为8%，二者形成鲜明对比。但是，在1656名中国RH高血压患者中确诊的原发性醛固酮增多症患病率仅为7.1%，表明不同人群的患病率存在显著差异。当考虑原发性醛固酮增多症的发生率时，重要的是不要简单地接受阳性血浆醛固酮：肾素比率为该病的诊断指标，应采用4个推荐的确诊试验中的1个来确认该筛查试验的结果。在中国的研究中，对所有患者进行盐水输注以确认诊断。 鉴于RH患者中原发性醛固酮增多症的患病率相对较高，所有此类患者均应进行筛查。原发性醛固酮增多症患者的筛查应晨起采血，采血前患者应静坐至少30分钟，以血浆醛固酮与PRA浓度的比值[醛固酮/肾素比（ARR）]作为筛选指标。如果醛固酮浓度≥16 ng/dl，ARR＞30或＞20为阳性结果。筛查试验的有效性主要取决于试验前患者的适当准备。降低醛固酮分泌的低钾血症应在测试前用口服K+补充剂进行纠正。显著影响血浆ARR的药物制剂（螺内酯、依普利酮及大剂量阿米洛利）应在检测前至少1个月停药。同样重要的是要认识到除螺内酯、依普利酮及阿米洛利以外的降压药物可以影响筛查试验结果。例如，β受体阻滞剂、中枢α2受体激动剂和肾素抑制剂抑制PRA，ACEI、ARB、非保钾利尿剂和二氢吡啶类CCB增加PRA，从而改变血浆ARR值。如果最初的筛查试验结果不令人信服，那么这些药物可以选择性地停用至少2周，同时用其他不影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物控制血压，如缓释维拉帕米、肼屈嗪或α1-受体拮抗剂（哌唑嗪、多沙唑嗪或特拉唑嗪）。 如果原发性醛固酮增多症的筛查试验为阳性，则通常将患者转诊给内分泌专家或高血压专家进行进一步评估。进一步评估的步骤包括进行确诊试验（盐水抑制试验、口服盐负荷试验、卡托普利试验或氟氢可的松抑制试验）。如果通过这些检测之一确诊原发性醛固酮增多症，则通常使用肾上腺静脉采样进行亚型分类。单侧疾病患者（占50%；产生醛固酮的腺瘤或更少见的单侧增生）对单侧腹腔镜肾上腺切除术有反应，其中完全治愈（约占50%）或改善（约占50%）血压控制。双侧疾病（特发性醛固酮增多症）患者通常在在应用螺内酯或依普利酮后高血压控制方面会有显著改善。 12.2 肾脏的器质性疾病 CKD是高血压控制不良的原因和并发症。肾功能减低导致盐排泄受损，肾素-血管紧张素-系统过度活化，交感神经系统活动增加和药物疗效改变。CKD患者的高血压治疗抵抗无疑在很大程度上与钠和液体潴留的增加以及由此引起的血管内容量扩张有关。过量的全身水钠潴留限制了缺乏利尿作用的抗高血压药物类别的疗效。此外，盐可能对脉管系统有直接影响，加速动脉硬化并减弱对药物的血管反应。 随着人口老龄化，CKD的患病率上升，相应地，RH患者也会增加。根据NHANES 1999—2010年的数据，从正常基线肾功能发展（或“进展至”）为中度CKD的终身风险为54%（30～49岁）、52%（50～64岁）、42%（≥65岁）。另一项针对30岁个体的模拟估计，肾小球滤过率（eGFR）＜60 ml/（min·1.73m2）的剩余寿命风险为59.1%。大多数CKD患者最终需要抗高血压药物治疗（30%，1期CKD增加至78.9%，4期CKD），尽管4期患者更多地使用抗高血压药物，目前血压达标率（≤130/ 80 mmHg）随着CKD分期的增加从1期的49.5%下降至4期的30.2%（总体率为44.6%）。即使采用≤140/90 mmHg的较高目标，也仅有66.5%的患者达标。 慢性肾功能不全队列研究（CRIC研究）也观察到在CKD晚期血压难以控制，其中88%的参与者为3期或4期CKD。86%患有高血压，67%血压控制在＜140/90 mmHg，46%血压控制在＜130/80 mmHg，eGFR较低的患者中未控制的高血压患病率较高。不论应用3种抗高血压药物（52.5%）或≥4种药物（47.5%）血压控制未达标的患者（≥140/90 mmHg），aTRH占40%，且其与较高的心血管事件发生率和死亡率有关。aTRH更常见于eGFR较低患者，其中eGFR＞60 ml/（min·1.73m2）者为22.3%，eGFR为0～60 ml/（min·1.73m2）者为39.4%，eGFR＜30 ml/（min·1.73m2）者为54.2%。这种趋势被量化为eGFR每降低5 ml/（min·1.73m2），aTRH增加14%（校正的OR=1.14；95%CI：1.10～1.17）。蛋白尿加倍与aTRH的增加可能有关（校正的OR=1.28；95%CI：1.16～1.42）。aTRH在CRIC参与者中很常见，尽管72%的人接受了肾脏病治疗。 其他数据证实，即使CKD患者在肾脏病临床随访中，使用了3种不同的降压药物治疗，＜15%的患者血压控制＜130/80 mmHg，＜40%患者血压＜140/90 mmHg。在ALLHAT（预防心脏病发作的降压降脂治疗试验）研究中，CKD（血清肌酐＞1.5 mg/dl）是血压不达标的强预测因子。因此，与无aTRH的CKD患者相比，患有CKD并伴aTRH的患者发生CVD事件和肾脏事件（eGFR或事件终末期肾病减少50%）的风险更高。 对患有CKD和RH的患者的评估包括考虑可能共存的其他继发性原因，包括肾动脉狭窄、原发性醛固酮增多症或其他内分泌原因。应特别注意适当的饮食钠限制，因为减少盐摄入可能会提高抗高血压药物的疗效。随着肾功能的下降，有效控制血压通常需要在治疗方案中使用利尿剂，更高剂量的噻嗪类药物或袢利尿剂，以制订更有效的降压方案。 肾动脉狭窄会加速或恶化高血压仍然是RH最常见的原因之一，特别是在年龄较大的年龄组中。在一项包含4494例高血压专科门诊患者的研究中，12.7%的患者为继发性原因，其中35%与闭塞性肾血管疾病相关。最近的研究表明，24%的老年RH受试者（平均年龄为71岁）患有严重的肾动脉疾病。大多数患者是由动脉粥样硬化性疾病引起的，但肾血管性高血压综合征可由其他少见原因导致的阻塞性病变引起，包括各种纤维肌性发育不良、肾动脉夹层或梗塞、大动脉炎，放射性纤维化及主动脉血管内支架移植物引起的肾动脉阻塞。肾动脉狭窄可有广泛的表现，从偶然的、无症状的发现到血压骤升和肾功能不全。后者通常反映疾病进展。中度肾血管性高血压最常见的治疗方法是药物治疗，特别是使用阻断肾素-血管紧张素系统的药物（ACEI/ARB），一些前瞻性随机试验已经证明了这一点。因此，在开始复杂的影像学检查或介入治疗之前，目前的做法已转向优化降压药物治疗作为肾动脉狭窄患者的主要治疗方法。大多数肾血管疾病患者可以耐受ACEI或ARB治疗而无不良的肾脏影响，但部分患者（10%～20%）会出现血清肌酐商品升高，尤其是容量不足的患者。部分药物治疗患者发展为伴有高血压、肾功能不全或循环充血（“急性肺水肿”）的进行性疾病综合征，具有高死亡率风险。观察性研究反复证明，成功血运重建后血压控制和死亡率可以得到显著改善。CORAL研究（Cardiovascular Outcomes With Renal Artery Lesions）的事后分析数据表明，在不伴有蛋白尿的动脉粥样硬化性肾动脉狭窄患者中，血运重建较药物治疗获益更大。 当存在双侧病变时，肾动脉狭窄的处理策略可能特别具有挑战性，因为干预和不干预都存在相当大的风险。这种疾病的诊断取决于临床怀疑和对不明原因进行性高血压或肾功能不全的受试者的动脉成像的考虑。最常用的是双重成像来识别肾动脉收缩期峰值速度的增加，通常在侵入性研究之前通过计算机断层扫描血管造影或磁共振血管造影确认。尽管初始治疗通常包括系统地应用强效药物治疗，但通过血管内支架置入术恢复肾主动脉血流也可能降低动脉血压，尽管术后仍然需要降压药物治疗。血运重建后有效降压的最可靠预测因素仍然是短期的血压升高。 肾动脉狭窄的治疗策略可通过可有效阻断肾素-血管紧张素系统和强效CCB得到增强。大数据登记研究表明，肾动脉狭窄患者应用ACEI或ARB治疗可降低远期死亡率。在ACEI或ARB治疗期间肌酐水平升高的患者通常在血运重建成功后耐受重新开始服药。肾动脉狭窄或CKD患者治疗期间血清肌酐水平的升高通常是短暂的，与血压下降时肾脏自动调节迟缓有关，如果血管内容量随利尿剂或肾素-血管紧张素系统阻滞剂下降，则血压下降更大，这使得肾出球小动脉扩张的程度比入球小动脉更多。降压治疗无效或双侧肾动脉疾病患者肾功能丧失或肺水肿发作的患者应考虑血运重建治疗。大多数患有RH和动脉粥样硬化性肾动脉狭窄的患者，药物治疗无效时，可可采用腔内支架术（如支架置入术）治疗。再狭窄率可能在15%～24%的治疗患者中发生，但可能并不总是与高血压或肾功能恶化有关。外科手术血运重建最常用于复杂解剖或相关主动脉疾病的患者。 13.1 嗜铬细胞瘤/副神经节瘤 源于嗜铬细胞的肿瘤，嗜铬细胞瘤（肾上腺儿茶酚胺产生，占90%）和副神经节瘤（肾上腺外，交感神经/副交感神经衍生，占10%），即使在高血压人群中也很少见，患病率估计为0.01%～0.2%。RH患者的患病率可能更高（例如，高达4%）。症状包括与头痛、心悸、苍白和多汗（“冷汗”）相关的阵发性高血压（在去甲肾上腺素分泌增多的患者中或处于直立体位的肾上腺素主导的肿瘤患者中血压持续升高的病例高达50%）。鉴于这些肿瘤患者若不经过治疗，发病率和死亡率均较高，通常诊断延迟3年，以及1/3遗传因素的事实，在任何转诊的RH患者必须考虑此诊断。 嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的选择筛选试验是测量循环儿茶酚胺代谢物。儿茶O-甲基转移酶从肿瘤中释放去甲变肾上腺素和3-甲氧基肾上腺素，测量为血浆中游离的3-甲氧基肾上腺素（敏感性96%～100%；特异性89%～98%）或尿中裂解的3-甲氧基肾上腺素（敏感性86%～97%；特异性86%～95%）。高血压患者通常儿茶酚胺代谢物水平升高，特别是在肥胖症、OSA以及使用某些药物如三环类抗抑郁药的情况下。检测浓度通常＜正常上限的4倍，但应重复评估。如果仍然升高，可以通过可乐宁抑制试验进一步评估是为假阳性，100%特异性和96%的敏感性不能使血浆3-甲氧基肾上腺素减少40%。 只有在获得嗜铬细胞瘤的生化证据后才能进行影像学检查。最近的内分泌学会指南建议从计算机断层扫描开始，用磁共振成像作为替代方案，并使用碘代苄基胍扫描进一步评估疑似的转移性疾病。一旦肿瘤得到确诊，患者应准备好由经验丰富的团队进行手术（内分泌学家或高血压专科医生、外科医生和麻醉师）。建议手术前至少1周使用α-肾上腺素能受体阻滞剂，高钠饮食和液体摄入治疗，以防止术中血压不稳和逆转压力性利钠引起的容量不足。术后患者应随访有无复发或转移的可能性，尤其是遗传型。 13.2 库欣综合征 库欣综合征是一种相对不常见的内分泌疾病，由长期过量暴露内源性或外源性糖皮质激素引起。这导致了一系列典型症状（情绪障碍、月经不调、肌肉无力）和体征（体重增加、腹部皮纹、多毛症、背部和锁骨上脂肪、皮肤过敏）。葡萄糖代谢异常和高血压也很常见；因此，这种疾病类似于一种严重的代谢综合征。虽然各种相对较小的队列研究表明高血压在此类疾病中是非常普遍的（通常超过80%），但是库欣综合征患者中高血压，不论轻度或重度高血压，总体发生频率仍有待准确表述。自早期AHA声明以来，在更好地了解库欣综合征在RH中发挥作用的程度方面也几乎没有进展。但是，现有证据并不支持它是一个常见的原因。在最近的423例RH患者进行的一项研究中，库欣综合征的系统评估未发现明显的病例，这表明尽管高血压（可能甚至是严重的形式）可能在库欣综合征患者中很常见，但它不太可能普遍存在于RH患者的总体人群中。这可能主要是由于其稀有性；然而，应该认识到，鉴于代谢综合征的高患病率，可能掩盖了隐匿性疾病，可能一定百分比的RH患者未被确诊。 有关筛查对象、诊断方法以及各种形式库欣综合征患者治疗的详细指南已经发表。鉴于CVD事件的高风险，指南明确指出积极治疗高血压的重要性。先前的综述概述了库欣综合征高血压的潜在机制，指出，用螺内酯或依普利酮等药物阻断过量皮质醇的盐皮质激素作用，从而增加钠的重吸收可能是一种明智的策略。然而，人们也认识到，皮质醇增多症可通过多种其他途径促进高血压（例如，激活肾素-血管紧张素系统、使脉管系统对儿茶酚胺敏感、并损害内源性一氧化氮的生物利用度）。因此，库欣综合征患者的最佳抗高血压治疗方案仍有待充分描述；该领域尚无随机对照试验。然而，盐皮质激素受体的过度激活可能起着突出的作用，因此充分的利尿剂治疗可能是成功治疗的基石。最近的指南中提供了有关库欣综合征的整体治疗和手术治疗的更多细节。 13.3 主动脉缩窄 主动脉缩窄的患者可能在成年期患有高血压并且有过早发生心血管疾病的风险，包括心肌梗死、主动脉瘤（升主动脉或降主动脉）、卒中及心力衰竭。与正常主动脉患者相比，修复后缩窄患者的终生血压负荷可能更高，因为他们对运动有过度的血压反应。这个反应也可能预测未来的高血压。所有有主动脉缩窄修复和高血压病史的患者应使用计算机断层扫描血管造影评估残余主动脉弓阻塞，特别是当右臂和右腿之间存在压力梯度以及其他手术后遗症如存在降主动脉瘤。如果高血压对治疗有抵抗，而预期策略的风险/效益比有利，则应考虑手术或基于导管的干预。由于持续性高血压可能继发于交感神经张力增加，因此β受体阻滞剂可能对血压控制最有用。抗高血压治疗通常还包括ACEI或ARB。 13.4 其他原因引起的继发性高血压 除了以上所描述之外，其他还有其他异常/罕见的内分泌原因引起的继发性高血压见表3。 对RH患者的评估应针其对治疗的耐药性，确定导致耐药性的原因（包括高血压的继发原因），以及记录高血压疾病过程的并发症（参见图2中的评估算法）。需要评估治疗依从性和使用ABPM（或ABPM不可用时的家庭血压监测）以确认RH。真正的RH通常有多种原因，包括过量的饮食盐摄入量、肥胖、CKD和OSA。合并症和高血压并发症的评估是相关的，因为它将根据所选择的降压药物种类和血压目标值影响抗高血压治疗。 记录高血压的持续时间、严重程度和行为是重要的，同时对医生医嘱和抗高血压治疗的依从性、对既往抗高血压药物的临床和不良事件反应以及当前处方和非处方药物可能升高血压或干扰抗高血压药物的作用。在临床环境中，良好的药物依从性通常不会自我报告。因此，临床医生必须询问患者每周忘记服药的频率是多少、不良反应是否可能是患者依从性差的原因，或者患者是否有经济原因影响他们为抗高血压药物支付费用的能力。 医学访谈还应针对确定高血压的继发原因（详见“继发性高血压：诊断和治疗”部分）。 RH患者的检查应着眼于确定靶器官损害和可能的继发原因。血压应如前所述进行测量。并发的血管疾病，包括视网膜病变，应该通过眼底评估和仔细检查外周和颈动脉搏动的质量和针对杂音的听诊来进行。虽然不特异，但腹部杂音增加了阻塞性肾动脉疾病存在的可能性。如果怀疑主动脉闭塞性疾病或主动脉缩窄，应在双臂和大腿（在30岁以下的患者中）测量血压。如果患者仰卧时大腿收缩压比手臂收缩压低超过10 mmHg，则应进行主动脉缩窄的影像学检查。肥胖、糖尿病、高血压、抑郁和骨质流失伴有腹部紫纹、满月脸和水牛背的患者可能怀疑皮质醇增多症。 应该对诊室内和诊室外血压之间的差异进行评定。无人值守的自动诊室测量，自我测量（家庭或工作）和ABPM可用于确定是否因白大衣效应出现耐药情况。在这些方法中，ABPM是定义白大衣效应的最客观和最有效的方法，因为它已被证明是比临床测量更强的CVD发病率和死亡率的预测因子，并且已经在英国和美国的诊断高血压的建议获得推荐。 对于自我测量血压正常或偏低、无靶器官受累的患者（如视网膜病变、CKD、左心室肥厚）以及有过度抗高血压治疗的症状时，应考虑白大衣效应（诊室血压高于目标值，但动态血压低于目标值）。如果确认了白大衣效应，那么应该使用诊室外测量（如果没有ABPM，可以使用移动监测值或自测量值）来确认是否达到血压目标值并调整药物治疗。 患有RH的患者的实验室检查应包括基本代谢特征（血清钠、钾、氯、碳酸氢根、葡萄糖、血尿素氮及肌酐）、尿液分析以及相应的晨起血浆醛固酮和PRA以筛查原发性醛固酮增多症。在某些抗高血压药物如盐皮质激素受体拮抗剂（提高醛固酮水平）或直接肾素抑制剂和β肾上腺素能阻滞药物（降低肾素水平）的情况下，对ARR的诊断效力减低。该比值是一种有效的筛查试验，因为它对筛选原发性醛固酮增多症具有较高的阴性预测价值。由于低肾素状态比较常见（例如血容量增加、饮食盐过量或敏感），高ARR的特异性较低。当血清醛固酮＞16 ng/dl且PRA＜0.6 ng/（ml·h）时，高比率（＞20）提示原发性醛固酮增多症，特别是服用ACEI或ARB的患者（这些药物可提高PRA；因此，如果肾素仍被抑制，则会增加该比值的敏感性），但需要进一步评估以确认诊断。 测量血浆3-甲氧基肾上腺素或24小时尿中3-甲氧基肾上腺素是对疑似副神经节瘤或嗜铬细胞瘤的患者的有效筛查手段。 用于评估RH患者肾动脉狭窄的影像学检查应用于那些肾血管疾病可能性高的患者：可能存在纤维肌性发育不良的年轻患者和有吸烟或血管疾病病史的老年患者，其动脉粥样硬化风险增加。通过肾动脉双相超声检查计算主动脉和肾动脉的血流速度通常是初始检查，作为筛查工具优于计算机断层扫描和磁共振血管造影，特别是当患者患有CKD时[例如eGFR＜60 ml/（min·1.73m）]。不建议在没有非侵入性成像疑诊的情况下进行直接肾动脉造影。只有在存在激素活性肿瘤（例如醛固酮、儿茶酚胺或皮质醇升高）的生化证据时，才需要通过高分辨率计算机断层扫描或磁共振成像对肾上腺进行腹部成像。 高血压抵抗评估流程图见图2。 RH治疗的流程图见图3。 20.1 生活方式干预 20.1.1 减肥 在最近的荟萃分析中，已明确指出低脂饮食可以降低高血压患者的血压4.5/3.2 mmHg。另一方面，药物辅助减肥的效果参差不齐，一些药物显示可轻度获益（奥利司他），其他药物（西布曲明）甚至可能升高血压。尽管肥胖明显增加了RH的风险，但在这些患者中缺乏证明减肥效果的试验。指南始终如一地宣传健康的生活方式（包括限制热量），目标是在超重和肥胖成人中减轻＞5%～10%的体重，以帮助降低血压。同样的建议也应适用于RH患者（尽管在这些患者中缺乏已发表的研究证据），特别是考虑减肥可导致成功停药，从而改善高血压的控制。然而，重要的是要注意长期持续减肥（＞1年）和血压降低的关系不清楚，值得进一步调查。 20.1.2 限盐 降低钠饮食已被证实可降低血压。在最近的一项荟萃分析中，估计每日钠摄入量减少1 g（43.5 mmol）会使高血压患者和血压正常者的收缩压分别降低2.1和1.2 mmHg。除了高血压患者外，其他亚组（如CKD和肥胖、黑人）通常更敏感，可以从限盐中获得很大的益处。在RH患者中，近期有2项小研究已证实降低饮食钠摄入量对降低血压的疗效。在12例真正RH患者（服用3.4±0.5种抗高血压药物）中，低钠（50 mmol/d）与高钠（250 mmol/d）相比饮食在7天内显著降低平均诊室血压（-22.7/-9.1 mmHg）。低钠饮食也导致白天、夜间及24小时血压水平显著降低（-20.1/-9.8 mm Hg）。在为期6周的双盲安慰剂对照交叉试验中，对20例患3～4期CKD患者进行了研究，其中大部分患者患有RH（平均3.2±1.1种抗高血压药物），低钠（75 mmol/24h尿液与高钠（168 mmol/24h尿液）饮食显著降低24小时动态血压（-9.7/-3.9 mmHg）。 目前，关于为预防心血管疾病的发病率和死亡率最佳钠的摄入量仍然存在争论。人们认为可能存在U型关系，尽管钠摄入进一步降低至＜65 mmol/d（1.5 g/d）血压继续以线性方式下降，但钠摄入量限制在173～217 mmol/d（4～5 g/d）时，风险降低是最大的。有人认为交感神经系统和肾素-血管紧张素系统激活可能会抵消钠摄入量在低于130 mmol/d（3 g/d）的较低范围内额外降低血压所带来的健康益处。AHA建议继续宣布理想的每日钠摄入量＜65 mmol/d（1.5 g/d），特别是在高危人群中。此外，荟萃分析结果可能不适用于患有RH的个体，并且通过限制钠摄入量来降低血压，可以抵消低钠摄入可能带来的风险。有关RH患者最佳钠摄入量的循证建议必须等待更明确的临床试验数据。目前，可用的研究（尽管是观察时间较短）支持钠限制，即使低至＜65～100 mmol/d（1.5～3.0 g/d）的水平，也会使高血压和RH患者的血压明显线性降低。因此，似乎谨慎的做法是继续支持先前针对RH1患者的AHA建议，将每日钠摄入量降至＜100 mmol/d（2.3 g/d）并根据具体情况考虑更严格的限制＜65 mmol/d（1.5 g/d）。验证这种方法效果的未来的研究，尤其是在长随访时间（＞6～12个月），是至关重要的。 20.1.3 DASH饮食和其他饮食因素 DASH风格的饮食模式，酒精限制至＜10 g/d（女性）和＜20 g/d（男性），和各种其他饮食调整均可使高血压患者的血压显著降低。目前尚无RH患者的饮食干预研究。鉴于其在一般高血压人群中降低血压的安全性和经证实的有效性，RH患者应遵循AHA和美国高血压学会推荐的既定饮食建议，相关文献。对于晚期（第4期和第5期）CKD患者采用富钾DASH饮食应谨慎，因为这些患者存在严重高钾血症及其后果的风险。 20.1.4 运动 许多临床试验表明，运动可以有效降低血压，尤其是患有既往高血压的患者。在迄今为止最大的荟萃分析中，高血压患者通过各种耐力（有氧）运动方案进行锻炼，坚持数周，血压降低了8.3/5.2 mmHg。此外，高血压患者进行动态阻力运动也会使血压降低1.8/3.2 mmHg。如前所述，在一项研究中，跑步机步行运动项目对降低RH患者的血压是安全有效的。最近的一项小型试点研究（16例）也证明了水中有氧运动项目可能对降低这一人群的血压安全有效。虽然可用的数据有限，但RH患者为达到降压目的，应遵循众多专家指南提出的当前运动建议进行锻炼，包括2017年ACC/AHA指南，这似乎是合适的。一般来说，这涉及≥150 min/wk（3～5次30～40分钟）中度至强烈的有氧运动，另外补充每周2～3次轻度耐力训练。因为RH在肥胖和老年人中更常见，一些人可能无法做到中度至强烈的有氧运动。每小时6分钟，持续8小时的低强度体力活动，在久坐的个体中可以降低血压（14/8 mmHg），并且可以改善代谢综合征的指标。此外，有证据表明在预防2型糖尿病方面，低强度体育活动可能与中等或高强度体育活动同样有效，这是是非糖尿病的RH成人患者应该关注的问题。 20.1.5 替代方法 在AHA最近的科学声明中，综述了支持替代方法降低血压疗效的证据。尽管许多治疗方法没有足够的证据支持（例如针灸、瑜伽），但有几种方式，包括禅坐、设备引导慢呼吸和等长运动被认为是对临床实践有帮助的方法。最近的证据继续支持等长运动的功效。最新的荟萃分析表明，等长运动，通常每周进行3～5次、每次12分钟，可使血压降低5.2/3.9 mmHg。但是，目前还没有在RH患者中进行试验。任何替代方法作为辅助手段控制该人群血压的有用性都需要进一步研究。此外，干预其他与高血压或高血压相关的生活方式因素的功效，如改善睡眠质量和环境因素（如寒冷、噪音、污染），仍然未知。 至少1项正在进行的随机临床试验（TRIUMPH [Triple Pill vs Usual Care Management for Patients With Mild-to-Moderate Hypertension]）正在探讨RH患者强化多方面生活方式干预方案与常规护理方案的有效性。 20.2 RH的药物治疗 20.2.1 一般原则 一旦所有的高血压形式被识别，特别是内分泌原因、白大衣效应（诊室血压比家庭或ABPM测量高至少20/10 mmHg）以及假性不受控制的高血压（诊室血压测量表明血压控制良好，但是诊室外血压值在目标值之上）被排除在外，改善RH患者血压的治疗方法才可以开始。三种机制互补的降压药物治疗，通常包括长效CCB、肾素-血管紧张素系统阻滞剂（ACEI或ARB）和利尿剂，应该已经开处方并由患者服用，以确保正确诊断RH（图3步骤1）。氢氯噻嗪在eGFR低于45 ml/（min·1.73m2）时没有可预测的利钠排泄作用，但氯噻酮在eGFR为30 ml/（min·1.73m2）时仍有利钠排泄作用。噻嗪类或噻嗪类利尿剂适用于eGFR为25至30 ml/（min·1.73m2）。低于此eGFR水平或低蛋白血症时（即血清白蛋白＜3.0 g/L），应该在使用短效利尿剂布美他尼或呋塞米的基础上使用长效袢利尿剂如托拉塞米。这3个独立的药理学类别的抗高血压剂必须在最大耐受剂量如氨氯地平10 mg、氯噻酮25 mg及ACEI或ARB中的一个使用至最大剂量。降压药物耐受的高血压患者常用加用次优药物的治疗方案。 20.2.2 具体的治疗方案 因为大多数RH患者要么与容量过剩有关，特别是CKD，要么交感神经张力增加有关，所以发病机制的建立将有利于第4种药物的选择。此外，当添加第4种药物时，确保从某些药理学类别中选择最有效的降压药是重要的（表4）。 利尿剂的选择（图3步骤2和表4）很重要，因为容量过剩和不能坚持低钠饮食是RH的常见原因。最具证据基础的降低心血管结局的利尿剂是噻嗪类利尿剂氯噻酮和吲达帕胺。对比研究显示，通过从氢氯噻嗪转换为相同日剂量的氯噻酮，收缩压下降7～8 mmHg。 最近的报道记录了盐皮质激素受体阻滞（图3步骤3和表4）改善RH患者血压的疗效。在没有明显容量过剩但有证据显示肾素水平低或盐敏感性低的高血压患者中，盐皮质激素受体拮抗剂（螺内酯或依普利酮）比α或β受体阻滞剂更有效。螺内酯具有每日1次给药的优点，可以每日12.5～25 mg的剂量开始。然而，螺内酯作为第四种药物的使用受到一些患者耐受性问题的限制，包括eGFR＜45 ml/（min·1.73m2）或基线血清钾＞4.5 mEq/L的CKD患者中可能发生高钾血症。大约70%的RH患者是基于eGFR和血清K+的盐皮质激素受体拮抗剂的候选者，但只有一小部分患者接受这些有效药物。长期使用较高剂量，男性乳房发育和勃起功能障碍以及女性月经不调可能会限制螺内酯的使用。在这种情况下，可以使用依普利酮。由于与螺内酯相比半衰期较短，依普利酮应每日给药2次，以达到最佳效果。 ARB的选择也很重要。比较各种ARB的研究表明某些药物在降低血压方面明显优于其他药物。具体而言，24小时ABPM研究表明，与其他ARB（如缬沙坦和奥美沙坦）或ACEI雷米普利相比，阿齐沙坦酯可平均额外降低收缩压4～8 mmHg。 缓释剂型（如氨氯地平和硝苯地平）是高血压患者中研究最多的。该类别中的其他药物如尼卡地平和伊拉地平每日给药2或3次，并且不能在RH中达到最佳依从性。一些数据表明硝苯地平的长效制剂可能比氨氯地平具有稍强的降压作用，但与更多的水肿有关。非二氢吡啶类CCB如维拉帕米也可能有用，但支持其在RH中使用的证据有限。 更换给药时间（例如，包括夜间剂量）或使用半衰期＜12～15小时的分剂量药物也可以改善血压控制，即使药物理论上具有长达24小时的药效学效应。某些药物（例如胍法辛）在夜间给药也有助于减少困倦等不良反应，并可能有助于睡眠。 第5种药物（添加）的选择取决于交感神经驱动，部分取决于心率（图3步骤4）。在2项大型临床研究的事后分析中，心率＞80 bpm的患者死亡率较高。因此，应考虑使用β受体阻滞剂，如果有药物禁忌，可使用中枢α2激动剂如透皮可乐定或胍法辛等药物（图3步骤4）。应避免使用可乐定片剂，因为需要频繁给药，在不坚持服药期间和停药后有反跳性高血压的风险。 如果采用上述措施仍未控制血压，则应考虑加用肼苯哒嗪，并在心力衰竭的情况下与硝酸盐联合（图3步骤5）。在这种情况下，硝酸盐是优选的，因为它们有助于恢复Ca2+循环和心脏收缩功能，并控制分离的心肌细胞中的超氧化物产生。此外，肼苯哒嗪降低了这一环境中的硝酸盐耐受性。注意肼苯哒嗪会导致交感神经张力和钠潴留，因此应在适当的利尿剂和β受体阻滞剂治疗基础上使用（图3步骤5）。肼苯哒嗪的总日剂量应＜150 mg，以避免药物诱导的系统性红斑狼疮。 最后，如果肼苯哒嗪无效，可以尝试米诺地尔（图3步骤6）。米诺地尔的耐受性不好。其会诱发多毛症，这在女性身上会导致停药。米诺地尔必须每天至少服用2次，会导致水钠潴留和增加交感神经张力。因此，几乎在所有情况下都需要袢利尿剂和β受体阻滞剂。然而，在这种情况下，米诺地尔在大多数情况下可有效降低血压。 20.2.3 高血压专科医生 美国高血压专家认证计划已经为医生制定了标准，使其成为认证的高血压专家（仅限医生）和认证的高血压临床医生（医生和专职医疗服务提供者）的标准。2个认证计划的要求可在线查到。 与大多数医疗保健专业人员相比，高血压专家和临床医生在管理RH患者方面拥有更多的经验和知识。回顾性研究表明，高血压专家对未控制的高血压患者的血压控制得到了改善。当血压控制没有按照初级保健提供者认为的方式进行时，患者应该转诊。 20.3 RH基于器械的治疗 人类交感神经系统功能障碍在高血压、心力衰竭及CKD的发展和进展中发挥重要作用。在20世纪40年代，在降压药物出现之前，手术交感神经切除术显示血压控制显著改善、伴随心脏体积的减小、肾功能的改善及脑血管事件发生率的降低，但这些成功很快因严重的直立性低血压/勃起功能障碍和肠和膀胱失禁的发生而减少，并且随着降压药物的日益普及，最终导致在20世纪70年代中期，中断了腰交感神经切除术的应用。然而，这些早期研究为现代RH治疗设备的研究奠定了基础，其中大部分RH减少了交感神经系统的流出。 20.3.1 肾神经消融术 在美国之外，肾交感神经消融术也已应用于临床多年了。因此，直到最近，大多数关于其影响的数据来自澳大利亚和欧洲的中心。该领域的早期研究非常有前景的，在4种或5种降压药无法控制的患者中，临床血压有很大的降低。然而，这些研究是没有对照的，并且大多数研究不将动态血压作为主要终点。后续的研究表明，在没有对照的研究中，使用ABPM的效应比在临床环境中测量的变化小得多（约3/1）。 肾脏消融治疗领域的第一项假手术对照前瞻性随机研究，SYMPLICITY HTN-3，在严重耐药治疗的人群中肾脏去神经支配疗法几乎没有效果。这项设计最严格的随机化假手术对照研究未能达到疗效终点，这引起了一些方法学方面的担忧，包括改变患者遵守其多药物药理方案的行为以及导管、介入程序员或二者的技术失败导致的去神经支配不足。 由SYMPLICITY HTN-3引起的方法学问题导致了几种新的导管和新的试验设计，以评估更广泛的肾去神经支配的功效。有几项研究正在进行中，但目前尚无定论。来自动物试验的数据清楚地表明，射频和超声导管引导下肾动脉去神经支配均能较低去甲肾上腺素分泌和血压，从而诱导肾动脉去神经支配。来自SYMPLICITY HTN-3的事后分析表明，与肾神经消融程度较低的患者相比，消融较彻底的患者血压下降更完全。此外，DENERHTN试验（Renal Denervation for Hypertension）最近显示，随机接受肾脏去神经支配同时应用3种抗高血压药物与4种抗高血压药物患者相比，白天动态收缩压（-5.9 mmHg，P=0.03）有统计学意义上的显著降低。目前，除非患者参与研究计划，大多数国家已停止治疗RH的肾去神经支配手术。 来自SPYRAL HTN-OFF MED研究的最新数据使用不同的导管提供更广泛的肾去神经支配，显示血压显著减低。然而，参加本研究的患者没有RH，并且充其量这仅代表了一个证据—原理研究证明肾交感神经系统在高血压中的作用。 20.3.2 颈动脉压力感受器激活疗法 颈动脉压力感受器激活疗法是由靠近颈动脉窦附近的压力反射激活引线、植入脉冲发生器和外部编程系统组成的系统。这种方式以电子方式激活压力感受器，这些压力感受器向大脑发出信号，对与交感神经过度激活相关的疾病（如高血压、心力衰竭和心律失常）进行多系统反应。颈动脉窦刺激的后果包括交感神经系统活动降低和迷走神经活动增强。因此，心率减慢，增加左心室充盈时间并减少心脏工作负荷和能量需求。此外，发生动脉扩张，减少心脏后负荷并改善肾血流，这增加了尿钠排泄。刺激的程度可以滴定≈4分钟的时间以满足个别患者血流动力学要求。 有322例RH患者参与的大型随机试验的第一个结果未能满足试验的主要终点，即5个个体功效和安全终点的综合。然而，该装置在RH中被认为是长期安全有效的。这引起了设备的改进以及单侧导管和新的Rheos系统的进一步研究。 MobiusHD颈动脉球囊扩张装置是一种小型血管内植入装置，通过拉伸球茎上的颈动脉并激活压力感受器来降低血压。欧洲的研究，CALM-FIM_EUR411（Controlling and Lowering Blood Pressure With the MOBIUSHD）已经完成，而在美国，正在进行的CALM-FIM_US，应在1至2年内提供结果。CALM-FIM_EUR最近在RH患者中证实，使用MobiusHD装置进行血管内压力反射放大可显著降低血压并具有可接受的安全性。 20.4 可以用于RH的初有成效的的设备 除了肾神经消融治疗和压力感受器激活治疗之外，正在探索其他新型实验装置用于治疗RH，其在患者中取得了不同程度的成功和经验。迄今为止，大多数使用这些装置的研究都是无对照的，样本量很小。这些包括中央动静脉吻合术ROX耦合器装置、ReCor血管内超声肾脏去神经支配装置和使用电针技术刺激正中神经刺激以减少交感神经流出。 总之，RH的器械治疗目前正在研究中。鼓励未来的研究和开发，因为有效的新设备可能适用于药物治疗难以治疗或难以耐受有效药物治疗的患者。 迫切需要了解真实RH的普遍性，这可以解释不准确的血压测量、白大衣效应和药物的依从性差。降低一般高血压人群的血压目标无疑会增加RH的患病率。再加上流行病学的记录，需要重新确认RH的预后。RH患者的特征可能会随着使用较低的血压阈值来细化定义而改变。需要更好地了解RH的最佳血压目标。 RH的病理生理学在个体患者中并不总是清楚的，并且迫切需要阐明。这包括环境影响，特别是饮食盐摄入的作用和血压的盐敏感性。尽管目前有成熟的遗传学技术，但高血压和RH的遗传基础仍然无法理解。除了罕见的单基因原因外，原发性高血压的病理生理学似乎受到多种基因的支配，每种基因都只有微弱的影响。通过遗传分析探索的潜在表型包括年轻时的RH、肥胖诱导的高血压、盐敏感的高血压以及与选择的激素系统（例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统）失调相关的高血压。确定RH的特定表型，可以更深入地探索遗传所发挥的作用，可能会增强我们对这一复杂疾病过程起源的理解。 一旦了解真正的RH的流行病学数据，就应考虑预防策略。这些可能包括RH患者生命过程中的早期药物治疗以及预防可能使高血压更难治疗的合并症，如血管硬化、小动脉肥厚和肾功能丧失。非药物策略可能包括行为和睡眠干预。 目前，RH中的血压控制方法主要集中在基于有意义的药理学原理的药物或药物类别的添加或替代，这些原理在真正的RH中仅部分成功。未来的研究应寻求改善RH患者的个性化抗高血压药物选择。例如，药物遗传学和药物基因组学预计将提供更合理和有针对性的治疗方法。然而，先决条件是在选定的群体中定义遗传/基因组变异在血压对不同药理学类别的反应中的作用。这将进行大规模的良好对照研究，其中参与者表型尽可能具有良好的特征。与此同时，新型药物制剂的开发对于改善RH目前有限的药物替代品选择非常重要。同样重要的是扩大治疗方法，以更好地实现长期有益的生活方式改变，检测和逆转依从性差的问题，并使用基于团队的护理和远程医疗来降低血压。诸如改善睡眠质量的替代方法也可以帮助降低RH的患病率。 一些研究表明，RH患者的血压控制效果低于无RH患者。RH中高血压控制效果较差的原因尚不清楚，但可能与24小时血压曲线的差异有关（例如夜间血压下降较少或血压变异性较大），病理生理机制存在差异，或亚临床靶器官程度较损伤较大。 基于装置的交感神经阻滞治疗的作用，如肾去神经支配和压力感受器刺激，等待进一步证实。虽然之前已在全球不同国家批准和使用，但在严格的双盲假手术对照研究中尚未证实有真实的益处。这些研究正在进行中，预计将在2018年公布初步结果。如果确认了独立的益处，将基于设备的疗法纳入基于生活方式和药物疗法的当前治疗策略将是合适的。 参考文献略。 点评 2018年9月13日，美国心脏协会（AHA）颁布了新版《难治性高血压检测、评估和管理科学声明》，这是对2008年发布的第一份难治性高血压科学声明的更新。声明的重点内容包括定义的更新、诊断方法和治疗的建议。更新亮点包括： （1）难治性高血压定义更新。定义中采用新的血压诊断、治疗阈值和目标值，与2017年AHA高血压指南保持一致；除利尿剂之外，强调了长效CCB、RAAS抑制剂的使用，强调了动态或家庭血压监测。 （2）医生应关注高血压患者的睡眠时间、睡眠模式及睡眠质量。强调了阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）在难治性高血压中的作用。 （3）难治性高血压的诊断和评估中，应排除治疗不依从和白大衣效应。 （4）在难治性高血压的管理流程中，强调生活方式干预最大化和盐皮质激素受体拮抗剂（螺内酯）在难治性高血压药物治疗中的重要性。 |
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