曹洁——GOLD 2019 更新解读

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GOLD历年大事件

1. 1998，GOLD（Global Initiative for Chronic Obstructive Disease）成立；

2. 2001，GOLD颁发首部共识报告：慢阻肺全球诊断、管理、防治创议；

3. 2006，1月19日，GOLD执行委员会在日本东京颁发了2006版，是一次较大的修订；

4. GOLD 2011再次进行了较大的修订；

5. 对慢阻肺评估方式和管理模式有了较大的更新；

6. 涵盖2个新的章节：慢阻肺急性加重期和合并症；

7. GOLD于2013、2014、2015、2016逐年更新；

8. 2015年首次提出了ACOS的概念，次年修订为ACO；

9. GOLD 2017是第4次重大更新，涉及定义、评估、治疗、并发症管理等多方面；

10. GOLD 2018增补了2016年1月至2017年7月间发表的文献；

11. GOLD 2019是2017年GOLD报告的修订版， 涉及慢阻肺定义、诊断和初始评估、稳定期及急性加重期的管理、药物治疗及非药物治疗、并发症等诸多方面。

本文提要

01  定义和概述

02  诊断和初始评估

03  预防和维持治疗的支持证据

04  稳定期慢阻肺的管理

05  慢阻肺急性加重的管理

06  慢阻肺和共患病

01

  定义和概述

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，以持续呼吸症状和气流受限为特征，通常是由于明显暴露于有毒颗粒或气体引起的气道和/或肺泡异常所导致。

炎症是慢阻肺疾病进展的核心机制。慢性炎症导致肺结构性变化，小气道狭窄和肺实质破坏，最终导致肺泡与小气道的附着受到破坏,降低肺弹性回缩能力。

一项Meta分析显示：在许多发展中国家，烹饪时室内生物燃料的暴露可能使女性更易罹患慢阻肺（生物燃料暴露 vs. 无生物燃料暴露 OR 1.38, 95% CI 1.28-1.57)。

另一项研究纳入12个中心的9255例≥40岁人群，评估FEV₁/FVC与社会经济地位（基于财富评分*）之间的关系。校正混杂因素后显示，财富评分每增加1个单位，FEV₁/FVC增加0.23%（95%CI: 0.11-0.34; p<>

02

  诊断和初始评估

GOLD2019在诊断方面基本没有更新。

症状：气短、慢性咳嗽、咳痰。

危险因素：宿主因素、吸烟、职业、室内/外污染。

肺功能检查：用于确诊。

在诊断方面基本没有更新。肺功能的诊断标准保留了支气管扩张剂后FEV₁/FVC<>

肺功能仍然是诊断和评估的重要指标

1、肺功能仍然是诊断的金标准；

2、肺功能（FEV₁）损害程度在慢阻肺严重程度评估中仍然是重要的指标，通过气流受限分级来体现；

3、肺功能仍然是疾病进展、特殊治疗选择（例如肺减容术、肺移植等）和治疗效果评估的重要依据；

4、支气管扩张剂后FEV₁/FVC的值介于0.6-0.8建议复测以明确诊断。

新增内容： 筛查问卷对于慢阻肺诊断的帮助。

问卷筛查有助于识别并诊断慢阻肺，对于基层缺乏肺功能检测手段的地方，可能更为适用；主动进行慢阻肺的筛查有助于疾病的整体管理，有助于推动慢阻肺的基层筛查和强化诊断。

新增内容：基于基层医疗日常电子健康记录的风险评分有助于病例筛查。

多因素回归分析确定风险评分因素，包含：年龄、吸烟状况、呼吸困难、沙丁胺醇和抗生素的处方情况。

一项在英国进行的回顾性列队分析，聚类随机对照病例发现研究，对40-79岁先前未诊断为慢阻肺的受试者进行邮寄或机会筛查问卷，共收回2398例受试者的邮寄问卷用于模型开发，1097例受试者机会筛查问卷用于外部验证，开发基于基层医疗日常电子健康记录的风险评分用于识别未确诊慢阻肺的高危患者。

注：predicted probability of undiagnosed COPD=ex/(1+ex),

x=(1.43×10−4×age3)–(3.18×10−5×age3×ln[age])+(0.51×ex-smoker [Y/N])+(1.60×current smoker [Y/N])+(0.72×dyspnoea [Y/N])+(0.045×number of salbutamol prescriptions)+(0.99×salbutamol prescriptions [Y/N])+(0.47×antibiotic prescriptions [Y/N])−6.16, with Y=yes (value=1) or N=no (value=0).

新增内容：在基层医疗邮寄筛查问卷进行系统主动病例筛查，是识别未诊断慢阻肺患者的有效方法。

与常规实践相比，系统性筛查可发现更多慢阻肺患者（1% vs 4%），主动病例筛查新发现慢阻肺率高于机会病例筛查（5% vs 2%），且更具成本效益（每发现1例慢阻肺成本分别为£333和£376）。

一项在英国进行的多中心聚类随机对照病例发现研究，纳入40-79岁先前未诊断为慢阻肺的吸烟者，1:1随机分为系统性筛查组和常规实践组，系统性筛查组进一步1:1随机分为邮寄筛查问卷主动病例筛查和机会病例筛查，共74,818例受试者完成，主要终点是1年内被诊断为慢阻肺的百分比。

GOLD 2019 慢阻肺的评估与2018相同。急性加重史仍是评估未来急性加重风险最佳的预测因子。

GOLD 2011-2016：患者自身的急性加重史是未来急性加重的最佳的预测因子；

GOLD 2017-2019：慢阻肺患者将来急性加重频率的最佳预测因子是过去1年的急性加重的次数。

03

预防和维持治疗的支持证据

稳定期慢阻肺长期维持药物治疗：

新增内容：LABA/LAMA与单支扩剂比较在亚洲人群中的证据。TONADO亚组分析：东亚人群LABA/LAMA双联治疗较噻托溴铵相比，显著改善FEV₁。

一项随机对照双盲的III期研究，为期52周。入组1152例≥40岁的慢阻肺患者，post-FEV₁ < 80%，随机分为3组，="" 噻托溴铵5="" μg="" vs="" 奥达特罗5="" μg="" vs="" 噻托溴铵/奥达特罗5/5="">

修订内容：删除了LABA/LAMA降低急性加重优于ICS/LABA的推荐。

强调了ICS/LABA在治疗中的价值；

肯定了含ICS/LABA的治疗方案在有急性加重史及血嗜酸粒细胞高的患者中的获益。

IMPACT研究：急性加重高风险的慢阻肺患者中，ICS/LABA比LABA/LAMA更大程度降低急性加重。

为期52周的随机、双盲平行对照研究，在10355例慢阻肺患者中观察了ICS/LABA/LAMA、ICS/LABA、LABA/LAMA的治疗效果。入组患者特征；CAT ≥ 10；FEV₁< 50%时,="" 既往一年≥1="" 中度或=""><>V₁< 80%时.="" ≥2中度="" 或="" ≥1="">。主要研究终点：中/重度年急性加重率。

新增内容：含ICS的三联疗法优于LABA/LAMA和LAMA的证据。

强调了含有ICS的三联药物优于双联支气管扩张剂的作用；

从诊疗途径上而言，任何有急性加重风险的患者均有可能转为三联治疗方案；

三联相关证据（TRINITY, TRIBUTE, IMPACT）入组患者大多为2016 GOLD D组人群。

TRINITY研究：与单用LAMA相比，含ICS的三联方案可显著减少有急性加重史患者的急性加重风险。

TRINITY研究是一项为期52周的、随机、双盲、平行分组、多中心研究，纳入2691例吸入支气管扩张剂前FEV₁≤50%预计值、既往1年内有至少1次中-重度的急性加重史（既往年均1.4次）且CAT≥10的慢阻肺患者，随机接受噻托溴铵18 μg qd（n=1074）和固定剂量三联治疗（n=1077）及固定剂量ICS/LABA+噻托溴铵（n=538），主要终点为中至重度急性加重率。

Fixed triple: 倍氯米松100µg/福莫特罗6µg/格隆溴铵12.5 µg ；

Open triple: 倍氯米松100µg/福莫特罗6µg+噻托溴铵18 µg。

TRIBUTE研究：与LABA/LAMA相比，三联治疗显著降低中重度急性加重率。

为期52周的随机、双盲、多中心、对照研究，纳入1532例有症状慢阻肺患者（post–FEV₁<50% 且既往一年中重度急性加重≥1次，="" cat="" ≥="" 10），分别接受倍氯米松/福莫特罗/格隆溴铵(bdp/ff/g="" 100/6/12.5="" μg)="" 2吸="" bid或茚达特罗/格隆溴铵(ind/gly="" 110/50="" μg)="">

IMPACT研究：相比ICS/LABA或LABA/LAMA,三联治疗显著降低急性加重风险。

为期52周的随机、双盲平行对照研究，在10355例慢阻肺患者中观察了ICS/LABA/LAMA、ICS/LABA、LABA/LAMA的治疗效果。入组患者特征；CAT ≥ 10；FEV₁< 50%时,="" 既往一年≥1="" 中度或=""><>V₁< 80%时.="" ≥2中度="" 或="" ≥1="">

• 与氟替卡松/维兰特罗(ICS/LABA)相比，氟替卡松/维兰特罗/芜地溴铵显著降低年中-重度急性加重率15%；

• 与芜地溴铵/维兰特罗(LABA/LAMA)相比，氟替卡松/维兰特罗/芜地溴铵显著降低年中-重度急性加重率25%。

新增内容：ICS保护肺功能的证据。

GOLD中提及的是氟替卡松和含氟替卡松的联合治疗方案；

这是首次提出了ICS对于减缓肺功能下降有益。

SUMMIT研究：与单独使用维兰特罗相比，ICS联合维兰特罗可使FEV₁下降更慢。

次要终点的前瞻性分析，纳入16,485例伴心血管风险增加的中度慢阻肺患者，分别接受安慰剂、糠酸氟替卡松单用（100 μg）、维兰特罗单用（25μg）或糠酸氟替卡松/维兰特罗（100/25 μg）联用，评估患者FEV₁下降速率。

对于中度慢阻肺患者，与安慰剂或单独使用维兰特罗相比，使用糠酸氟替卡松单独或联合维兰特罗可使FEV₁下降更慢，均值约9 ml/年。

新增内容：血嗜酸性粒细胞计数（EOS）章节。

建议医生根据血EOS来决定诊疗方案的选择；

强调了含有ICS治疗方案的临床获益，为早期使用ICS/LABA或三联提供可行性纳入了INCONTROL-1研究的结果，将血EOS的界值下降至<100>

血EOS增高，急性加重风险增加。

基于COPDGene和ECLIPSE两项独立研究的数据表明， 对COPDGene研究进行了发现分析（n = 1,553），并对ECLIPSE研究进行了验证分析（n = 1,895），评估慢阻肺患者的急性加重风险与血嗜酸性粒细胞计数（EOS）之间的关系。

基线EOS≥100 /μL，相比单用福莫特罗，布地奈德/福莫特罗与急性加重风险降低显著相关。

当血EOS计数≥0.10×10⁹ /L（100 /μL） 时，相比单用福莫特罗，布地奈德/福莫特罗显著降低急性加重风险（RR=0.75, 95％CI 0.57-0.99；P-interaction= 0.015）。

纳入了3项使用布地奈德/福莫特罗治疗慢阻肺的多中心、随机、双盲双模拟、平行对照研究，共纳入4528例患者（有哮喘史者除外），所有患者在入组前1年内至少有过一次急性加重。根据入组时的血嗜酸性粒细胞计数建模，主要终点为暴露时间和研究设计调整后的年急性加重率（中度和重度）。

痰液是考虑诊断慢阻肺的关键指征之一。

关注痰液对慢阻肺的意义：

在慢阻肺的监测和随访中，痰液是应被关注的症状；

急性加重可与痰液增加相关，脓痰可能是痰液中存在细菌；

痰液或血液EOS增加相关的恶化可能对系统性激素更敏感；

慢阻肺患者通常伴有少量顽固性痰液并伴咳嗽；

多达30%慢阻肺患者出现咳嗽伴痰液增多。

痰液诊断面临困难：患者报告不足或（和）患者吞咽痰液导致痰量难以评估。

在慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）章节，黏液药（NAC和羧甲司坦）被列为可以减少慢阻肺急性加重风险的干预手段。

GOLD 2019对于吸入装置的选择与GOLD 2018相同。

吸入治疗是慢阻肺患者重要的治疗方式，除药物外，装置的选择需充分考虑个体化。

装置选择需考虑的因素：可获得性、花费、吸气流速、吸气时间、协调性等，最重要的是患者的能力和喜好。

当为患者处方带装置的药物后，为患者吸入装置的指导非常重要，以确保患者能正确使用该装置且因在每次就诊时检查。

04

稳定期慢阻肺的管理

起始治疗更新内容: 药物疗法的初始用药选择。根据ABCD分组评估方案对症状和急性加重风险的个体化评估制定了慢阻肺初始药物治疗的模型。但是在新诊断的慢阻肺患者中缺乏支持初始药物治疗策略的高质量证据。

对于GOLD D组患者有明确的推荐，根据血嗜酸粒细胞（EOS）情况起始使用 ICS/LABA；

对于急性加重高风险（既往1年≥2次中度急性加重或1次重度急性加重）和/或血嗜酸粒细胞≥300者，考虑含ICS/LABA的治疗方案；

未纳入三联治疗；

需要进一步的研究去探求早期应用LABA/LAMA或含ICS治疗方案在不同组别中的获益。

管理循环更新内容：起始治疗后，应重新评估患者的治疗目标并调整药物。

GOLD 对于起始治疗后提供了一个评估管理的循环：症状+急性加重风险、吸入技术+依从性、需要时调整用药方案。

强调了慢阻肺管理需要时时评估和适当的调整用药方案；

鼓励使用合适的吸入装置并提出了需要评估依从性；

调整用药包括了换用其他装置和更换不同的化学成分；

对于撤药，提出了降级治疗而非撤除ICS治疗，提供了ICS减量使用的可能性。

后续治疗更新内容：随访后续治疗策略。

随访治疗方案不依赖于GOLD ABCD分组；

根据症状和急性加重风险，提供了较为明确的治疗策略；

任何有急性加重史的患者，均有可能予以ICS/LABA的治疗方案；

对于无急性加重风险的人群，可以考虑LAMA/LABA的治疗方案；

目前的推荐中，双联方案升级后才会考虑三联方案；

更新内容：ICS 撤药的相关证据。可以根据血EOS计数来考量是否需要撤除ICS。

对于急性加重史≥2次且EOS≥300/μL的患者，撤除ICS急性加重风险显著增加。

数据来自WISDOM研究，其中2420例患者基线EOS数据。

WISDOM：一项为期12个月的双盲、平行分组临床试验，入组2485例有急性加重史的重度和极重度慢阻肺患者，在为期6周的导入期接受噻托溴铵、沙美特罗和氟替卡松三联治疗，随后被随机分为继续三联治疗组和ICS撤除组，ICS撤除组患者在超过12周的时间内，分3步撤除氟替卡松。主要终点为至首次中重度慢阻肺急性加重时间。次要终点为肺功能、健康状况和呼吸困难等。

SUNSET研究亚组分析：EOS≥300/μL患者，撤除ICS后FEV₁下降更多、急性加重风险增加。

纳入1053例非频繁急性加重（过去1年发生≤1次中重度急性加重），入组前已接受至少6个月的三联治疗的慢阻肺患者。1:1随机分为茚达特罗/格隆溴铵（撤除ICS ）或噻托溴铵+沙美特罗/氟替卡松，主要目的是证明撤除ICS治疗26周FEV₁谷值自基线变化不劣于噻托溴铵+沙美特罗/氟替卡松。

稳定期管理的其他更新：非药物部分（含介入和手术），增加了蒸汽消融（VA）。

慢阻肺患者围手术期管理：慢阻肺患者术后肺部并发症十分常见，是影响预后的重要因素；有临床症状和/或运动受限的慢阻肺患者术前应药物强化治疗，以降低术后肺部并发症发生率。

05

慢阻肺急性加重的管理

慢阻肺急性加重是指呼吸道症状的急剧恶化，导致额外的治疗。（An exacerbation of COPD is defined as an acute worsening of respiratory symptoms that result in additional therapy.）

急性加重管理的治疗关键要点：

支气管舒张剂：

SABA和/或SAMA推荐用于慢阻肺急性加重的起始治疗（C级）

抗生素：

对于有指证的患者，抗生素能缩短恢复时间、减少早期再发风险、治疗失败和缩短住院时间。疗程应当在5-7天。（B级）

茶碱类：

茶碱或氨茶碱因增加副作用，不推荐使用。（B级）

机械通气：

无创辅助通气（NIV）应当作为辅助通气的首选治疗模式，用于急性呼衰的慢阻肺患者。（A级）

更新内容：急性加重期的激素治疗。GOLD首次引用中国学者发表的研究更新雾化布地奈德的推荐，该研究是雾化布地奈德治疗慢阻肺急性加重的随机对照研究，结果证实雾化布地奈德可以提供和静脉甲强龙相似的获益，不良事件发生率更低。

新增内容：急性加重期的其他新增文献。

近期一项随机对照研究显示，在口服糖皮质激素的基础上使用多西环素进行门诊治疗并没有延长至下次急性加重的时间。(van Velzen et al., 2017)；

 一项小型的RCT初步研究显示，6周高流量鼻导管氧疗可以降低慢性阻塞性肺疾病稳定期患者的高碳酸血症，改善健康相关生活质量。(Nagata et al., 2018)；

一旦患者病情好转，并且能够耐受至少4小时的无辅助呼吸，NIV可以直接停，无需“撤机”期。(Sellares et al., 2017)；

近期一项随机对照研究显示，远程监护并没有改变慢阻肺患者的住院或加重。(Walker et al., 2018)。

新增内容：AECOPD患者病情好转，并能耐受至少4小时的无辅助呼吸，NIV可以直接停，无需“撤机”期。

急性加重的预防：

门诊患者中，口服激素基础上多西环素并未延长至下次急性加重的时间；

远程监护并未改变慢阻肺患者的住院或加重；

高流量鼻导管氧疗可降低慢阻肺稳定期患者高碳酸血症，改善健康相关生活质量。

06

慢阻肺和共患病

治疗基本原则：共患疾病的存在不应改变慢阻肺的治疗。

参考文献：

1.Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. 2018 REPORT

2.Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. 2019 REPORT

3.Liu S, Zhou Y, Liu S, et al. Thorax 2017; 72(9): 788-95.

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