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在上个月（2018年10月）开展的一项外科手术中，来自日本京都大学的神经外科医生将240万个细胞移植到一名帕金森病患者的大脑中。来自一名匿名供者的外周血细胞经重编程后产生诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cell, iPSC），随后将iPSC转化为多巴胺能前体细胞（dopaminergic precursor cell）。研究人员希望移植的多巴胺能前体细胞将会提高多巴胺水平并改善这名患者的症状。
这项外科手术是临床医生测试iPSC是否能够治疗疾病的最新尝试。近年来，日本科学家开展了多项临床研究来检验它们在治疗心脏病和眼部黄斑变性方面的疗效。全球的其他研究人员正在探究将这些细胞转化为治疗从子宫内膜异位到脊髓损伤等各种疾病的方法。这一首次涉足临床试验的尝试，让人们对这项技术在获得诺贝尔奖12年后仍能取得成果抱有希望。
美国伊利诺伊大学芝加哥分校的Jalees Rehman说，“我很兴奋他们正试图将它转移到临床阶段，这是因为iPSC领域在某些时候确实需要开始证实[这些细胞]具有再生潜力。”但是，转向临床研究也揭示了开发这样的疗法所面临的困难。他补充道，“这是一个学习曲线。”
迄今为止，仅有少数患者接受了基于iPSC的治疗。2014年，一名患有眼睛黄斑变性的女性接受了基于iPSC的视网膜细胞移植手术，其中视网膜细胞源自她自己的细胞。协助获得移植到这名帕金森病患者体内的多巴胺能前体细胞的京都大学干细胞生物学家Jun Takahashi写道，这名接受治疗的女性在视力方面没有明显改善，“但iPSC衍生细胞的安全性得到了证实。”他的妻子是日本理化研究所发育生物学中心的Masayo Takahashi，正是她制造出用于这项临床试验的视网膜细胞。
去年（2017年），5名患者接受了iPSC衍生的视网膜细胞移植来这种相同的眼部疾病。据《日本时报（Japan Times）》报道，其中的一名患者对细胞移植物产生了“严重的”但并不危及生命的反应，从而迫使医生移除它。
更多的临床研究正在进行中：明年（2019年），心脏外科医生计划将3块由iPSC衍生的心肌片植入到心脏病患者的心脏中，而Takahashi希望到2022年再治疗6名帕金森病患者。这些临床研究都处于最早的测试阶段。他补充道，“在我们的临床试验中谈论[这些细胞的疗效]还为时过早。”
虽然一些研究人员正在等待临床研究的结果来确定iPSC是否具有再生潜力，但是其他研究人员正在开展临床前研究，并且针对如何在治疗上使用它们，提出了更多方法。比如，美国加州大学洛杉矶分校干细胞生物学家April Pyle近期开发出一种她认为有望治疗杜兴氏肌肉营养不良症的方法，其中杜兴氏肌肉萎缩症是一种由编码起着肌肉强化作用的抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因发生突变引起的毁灭性疾病。她和她的同事使用CRISPR-Cas9修复人iPSC中的这个基因，然后经过修复的iPSC转化为骨骼肌细胞，并将所产生的骨骼肌细胞注射到缺乏抗肌萎缩蛋白的小鼠肌肉中。她解释道，“我们实际上能够看到我们已恢复了一些肌肉中的抗肌萎缩蛋白表达。”
她说，“我认为这仅是一个开始。我认为我们终于看到了所有艰苦工作带来的回报. . .在这些初步研究之后，将会有更多的临床试验开展。”
清除障碍
Rehman说，到目前为止，研究人员已找到了诱导iPSC转化为大多数已知的细胞类型的方法。但是让这些细胞在新的组织环境中承担成熟细胞的作用是另一个问题。比如，在心脏中，研究人员已发现新的干细胞必须在电学性能上与其他细胞保持一致。针对体外培养的人iPSC衍生的心肌细胞的实验表明通过在发育时让它们经受电诱导的收缩，它们更快地成熟，这表明它们在体内变得更能够应对成年时的工作负荷。如何整合这些新的细胞以便确保它们在遭受损伤时或者在患病组织中存活下来是另一个问题。Rehman 问道，“你需要一种特殊的基质、凝胶、组织片或类器官来确保这些细胞在长期内成功地发挥作用吗？这些挑战在所有器官中都存在着。”
Takahashi解释道，研究人员一直依靠猴子模型来评估移植手术的效果，然后再在人类患者身上进行测试。去年，他的研究小组在猴子身上证实人iPSC衍生的多巴胺能神经元稳定地整合到现存的脑组织中，在那里它们产生了多巴胺并最终改善了帕金森病症状。
移植iPSC衍生组织的另一个挑战是这些细胞可能引发癌症的风险，这是因为它们起源自一种高度增殖的细胞类型。为了避免这种情况，Takahashi和他的同事们对这些移植细胞进行过滤以便移除最容易过度生长的未分化细胞，并通过将样品移植小鼠中来测试这些细胞的致瘤性。
日本庆应义塾大学医学院妇产科副教授Tetsuo Maruyama指出，尽管如此，“我们不能完全消除肿瘤形成的可能性”。他认为这些移植手术应当集中在不是至关重要的器官上，比如眼睛或子宫。他最近成功地利用iPSC获得了健康的子宫细胞，并计划用这些子宫细胞来研究子宫内膜异位是如何产生的，此外，他还产生了最终可能用于临床实验的人子宫内膜。
研究人员经常提出的另一个问题是如果iPSC来源于非患者本人的细胞，那么患者需要服用免疫抑制药物。比如，参加Takahashi开展的临床试验的那名帕金森病患者将在一年的时间内服用免疫抑制药物，这可能让患者无法抵抗感染和癌症。但是尽管存在这些风险，许多研究人员仍然选择使用异体干细胞---来自捐赠者的干细胞，最重要的原因在于当为了商业化扩大这样的疗法时，它可以节省时间、成本和劳动力。Takahashi在电子邮件中写道，“当你考虑产业化时，这是比较重要的。”
现成的iPSC
产生“现成”iPSC疗法的可能性也吸引了行业而不仅仅是学者的关注。比如，总部位于澳大利亚的生物技术公司Cynata Therapeutics最近完成了利用iPSC衍生的间充质干细胞治疗移植物抗宿主病（GVHD）的I期临床试验。在骨髓移植后，当供者的免疫细胞将受者体内的细胞识别为外来物并加以攻击时，这种疾病就发生了。该公司产品开发副总裁Kilian Kelly解释道，能够分化为多种细胞类型的间充质干细胞抑制供者T细胞的增殖和活化。该公司首先将iPSC重编程为称为间充质成血管细胞（mesenchymoangioblast）的中间细胞，随后指导所产生的间充质成血管细胞变成间充质干细胞。
该公司声称这项临床试验是世界上首个使用iPSC的临床试验。在这项临床试验中，将这些间充质干细胞静脉注射给15名之前未能对类固醇治疗产生反应因而具有严峻预后的GVHD患者。Kelly说，虽然评估疗效还为时过早，但是他观察到积极的迹象：其中的14人发生明显的病情改善。很方便的是，免疫排斥不是间充质干细胞的问题，这是因为它们并不表达引发免疫排斥的供者特异性抗原。Kelly说，“这意味着我们能够使用来自单个iPSC [细胞]库的细胞来治疗任何人。”
该公司首席执行官Ross McDonald补充道，开发现成的治疗方法也比培养来自个体患者的iPSC衍生的成熟细胞更具成本效益。他指出了个人化的T细胞免疫疗法---其中的两款T细胞免疫疗法最近已获得美国食品药品管理局（FDA）的批准，每位患者可能需要为此支付将近5万美元的治疗费用。他补充道，当前预测他的产品的治疗费用可能还为时过早。
这就是有几个研究团体正在开发可用于大规模开发再生疗法的iPSC细胞库的原因之一。比如，日本政府决定投入2.5亿美元用于开发iPSC细胞库，以便开展生物医学研究。作为iPSC细胞来源的供者是在考虑免疫相容性的情况下精心挑选的：这种iPSC细胞库旨在涵盖多种常见的人类白细胞抗原（HLA）类型，这样它们就广泛代表了大多数人。接着，患者在移植期间将仅需要服用最小量的免疫抑制药物。作为一家位于美国威斯康星州的为生物医学研究培养人体细胞的公司，Fujifilm Cellular Dynamics公司的iPSC重编程主任Amanda Mack解释道，这是使用患者特异性细胞和使用随机选择的细胞之间的一种折中方案。
Maruyama说，总之，这些iPSC细胞将与将近70％的日本人是免疫相容的。对于像美国这样的国家来说，这可能会更加困难，这是因为美国的遗传构成更加多样化，但是同样的努力也在那里进行。比如，Mack所在的这家公司旨在开发一种与美国大多数人口相匹配的iPSC细胞库。
虽然类似的努力仍在继续，但是世界各地的研究人员仍在研究在治疗上使用这些细胞的具体细节。Rehman 说，“我们越接近于[临床]应用，我们就越能意识到我们在未来所面临的挑战。我认为这是一个非常正常的科学发现过程。”
参考资料：Increasing Number of iPS Cell Therapies Tested in Clinical Trials Cell：细胞治疗领域观察者
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