Celgene传奇：不走寻常路

这是一段不寻常的创业史，一个医药史上最声名狼藉的药物，却造就了一位生物制药行业新贵的成功。在这个新经济时代中，Celgene公司的崛起并没有拘泥于其他成功的生物制药企业所走过的老路，巧妙地切入到了“老药重生”的研发模式，针对早已专利失效的药物重新开发其临床价值，以新的创新性研究使之重新成为专利药物，最终称霸于一个市场领域而造就了新的传奇。

偶然的合作机会

你知道，这相当地有趣，不过我为你准备了一个更好的项目。——Celgene董事会成员，前洛克菲勒大学免疫学家吉拉·卡普兰。Celgene 公司的创立源自于上世纪 80年代的一次企业重组。

1986年，当总部位于得克萨斯的美国化工巨头塞拉尼斯公司成功地兼并另一化工企业美国赫斯特公司之后，将公司生产生物制药原料药的业务剥离重新组成了另一个独立的企业，也就是如今的 Celgene公司。公司的首任首席执行官为路易斯·费尔南德斯。当时他刚刚从化工巨头孟山都公司的董事长职位上退休不久。

此外，Celgene还组织了一个“豪华阵容”的董事会，其成员包括了 IBM公司、默沙东公司以及大通曼哈顿银行的诸位前任首席执行官。在这些业内最优秀的经理人领导下，公司的科学家和工程师们最初从事的是医药化工生产领域内的废气和有害物质处理。1987年，Celgene完成 IPO募股，并成为纽约证券交易所的上市公司。

1991年的一次偶然机会彻底改变了 Celgene公司的发展历程。当时，公司副总裁（现任首席执行官）索尔·巴勒奔赴纽约，与洛克菲勒大学免疫学家吉拉·卡普兰商讨如何合作新药开发事宜。面对来宾，卡普兰出人意料地提出了共同开发沙利度胺的合作计划。

在医药行业内，沙利度胺并不是一个陌生的名字，甚至它被认为是整个产业的一个梦魇。早在 1957年，沙利度胺就在德国首次上市用于治疗孕妇怀孕初期的晨吐反应。然而，悲剧随之出现——由于沙利度胺存在干扰人胎盘发育的安全隐患，最终导致了 46个国家约两万名孕妇产下鳍状肢体的畸形婴儿，因此 4年后这个产品被迫撤离市场。

幸运的是，作为孕妇止吐剂的沙利度胺从未进入过美国市场，因为当时美国 FDA一直严格要求其开发商提供更多的药物安全性数据来证明此产品对怀孕妇女的安全性。当沙利度胺最终被否决之时，FDA也在此次事件中成为了美国人心目中的英雄，并最终被美国民众和国会认可成为公众用药的保护神。

时隔 30年之后，沙利度胺在洛克菲勒大学的实验室中重新燃起了返回市场的一丝希望。根据卡普兰的研究和理论推测，沙利度胺对麻风病患者皮肤溃烂所引起的疼痛具有一定的治疗作用，而且它还拥有治疗艾滋病和肿瘤的潜力。事实上，沙利度胺在某些贫穷国家内已经用于治疗麻风病和肺结核，甚至还有美国人非法进口这一药物。

在意识到沙利度胺的巨大治疗潜力之后，卡普兰需要一个来自企业界的合作伙伴完成最终的产业化过程。经过慎重考虑，Celgene于 1992年和卡普兰签订了合作协议，投资开发沙利度胺并负责其产业化过程。6年后，卡普兰博士加入了Celgene公司成为其董事会成员。

对于当时的 Celgene公司而言，这项计划自然是一场豪赌，好在其管理层也已经计划将整个公司向制药领域转型。相较于 Celgene最终的主营业务生物化工而言，生物制药产业的准入门槛无疑更高，但其利润水平却也遥遥领先于化工行业。为此，孤注一掷的 Celgene于 1994年停止了其他业务的经营，全身心地投入到沙利度胺的临床应用开发之中。这是一段最艰苦的岁月，也是几乎每一个生物制药企业创业史中所必然拥有的一个经历——在节衣缩食的环境下构筑研发线，并打造真正属于自己的第一个医药产品。

幸运的是，1996年新上任的董事长兼首席执行官约翰·杰克逊显示了相当杰出的企业管理才华，同时与已经晋升为总裁的索尔·巴勒的技术专长形成了推动公司前景的坚实后盾，共同驾驭着整个企业在这个险阻中前行。

从理论上来说，沙利度胺是一个开发于上世纪 50年代的产品，其第一代药物专利早已到期，任何一个仿制药企业都有权利开发生产这个药物。不过，考虑到沙利度胺在业内声名狼藉，包括 FDA在内的各国药政部门必将严格控制这个产品的日常使用，以防它再次对怀孕妇女造成伤害。

对此， Celgene不失时机地开发了专门的药物风险控制与处方配送流程来满足用药安全的需求，每一名沙利度胺的处方医生和药师需要在 Celgene注册，他们必须严格按照规定流程进行药物处方，而且对于女性患者的整个治疗过程另需定期进行妊娠测试。不仅如此， Celgene在这一过程中还将沙利度胺的管理方案和临床应用申请了一系列专利，成功地将仿制产品阻挡在了美国市场之外。

沙利度胺复出记

这一切都是一系列好运气所产生的结果，不过有一点至关重要，那就是勤奋智慧的思考和辛勤努力的工作——Celgene前首席执行官约翰·杰克逊
根据最初开发者卡普兰博士的理论，沙利度胺具有相当多的疾病治疗潜能。在这个产品上市之前， Celgene已经尝试了沙利度胺治疗50多种病症的临床研究。

在大量研究工作面前，当时的公司总裁巴勒毅然决定以最快速的方式先上市这一药物，然后再通过扩大适应证的方式来逐步扩大这个产品的销售额。考虑到沙利度胺实际针对的都是各种各样复杂且致命的疑难杂症，因此这个产品上市之后完全可能被临床医生接受，并可以标签外使用的方式将沙利度胺应用于那些亟待需要用药的病人。

标签外使用（off-label）主要是指已经上市的医药产品用于FDA等药政机关所尚未批准的适应证，这种做法在美国并不违法。2006年，美国境内标签外用途的药物占总处方量的21%，而且主要集中于肿瘤的临床治疗。

巴勒的策略在 1998年7月赢得了重要一步，FDA终于批准了沙利度胺以Thalomid的商品名注册为麻风病治疗用药，同时要求沙利度胺必须接受Celgene的严格处方流程管理制度。这一事件意味着Celgene转型医药行业的成功，毕竟公司终于拥有了第一个药品，而且在随后的1999年和2000年公司分别从中获得了3800万和8500万美元的销售收入。

然而，沙利度胺的上市并不意味着这个产品研发过程的结束，Celgene也没有从亏损状态中走出来。在现代社会中，麻风病几乎是一种绝迹的疾病——整个北美地区的麻风病人总数仅在4000人左右，美国每年的此类新增病例数量不超过100个。由此，Celgene必须进一步扩大沙利度胺在肿瘤方面的临床应用。

此外，考虑到沙利度胺暂时还未获治疗癌症的上市许可，Celgene的医药代表们也不能直接向临床医生推荐这个产品，Celgene为此采用了与众不同的迂回方式向临床界营销推广这个产品——通过全球各地所举行的200多项临床研究，加上随后举办的各种大型临床交流会，以及美国国家癌症的治疗指南的方式向肿瘤专家们介绍沙利度胺的临床价值，并积极鼓励越来越多的癌症专家尝试处方沙利度胺。

与此同时，Celgene还在一直小心翼翼地稳步提高沙利度胺的市场售价，到2002年其单价已经比 1998年刚上市时高出了1倍，从而能帮助公司获得更多的销售收入。

2003年终于成为了Celgene扭亏为盈第一年。这一年内，沙利度胺为公司贡献了2.23亿美元销售收入，同时Celgene在年内实现了1350万美元的净利润收入，公司的各项发展也终于走入了正轨。不过即使在这一时刻，沙利度胺的癌症治疗依然是一种标签外使用，美国FDA仍然没有批准这一药物用于癌症的治疗。

然而，癌症毕竟是威胁人类生命健康的最大敌人，在这一治疗领域内进行各种标签外临床应用本身也显得比其他疾病更为司空见惯。为此，沙利度胺选择麻风病的适应证先登陆市场，随后不断通过各种临床研究证实其产品价值并进行适度推广，以“边临床研究，边上市应用”的独特手段令Celgene走过了一段完全与众不同的创业之路。

3年后的2006年，美国FDA批准了沙利度胺与地塞米松联用治疗新诊断为多发性骨髓瘤的患者，这是沙利度胺获批的第一个癌症适应证。多发性骨髓瘤是美国第二大血癌，在美国患者总数约为 5万名，并且每年新增14500个病例。同一年，沙利度胺的销售额达到4.33亿美元。

华尔街的宠儿

我所看到的生物技术与制药产业之间的界限已经模糊，制药产业的第一关注点就是创新。如果我们这样做了，自然就能得到回报——Celgene首席执行官索尔·巴勒。

2006年，Celgene创始人之一、新产品开发的主要功臣索尔·巴勒从其前任杰克逊手中接过帅印，从此成为了公司新一任的首席执行官。在同一时刻，公司新产品开发方面捷报频传，除了沙利度胺第一次获得了美国 FDA所授予的治疗多发性骨髓瘤临床用途，公司的另一重要产品来那度胺（商品名：Revlimid）也粉墨登场；在同一年内先后获得了FDA批准的治疗骨髓增生异常综合证与多发性骨髓瘤的上市许可。

自沙利度胺上市之后，Celgene就开始以这个产品为支点，构筑了一个颇具特色的研发线，并网罗了 Revlimid、pomalidomide等一批沙利度胺衍生物产品作为未来企业产品线的有益补充。有趣的是，虽然 Revlimid与沙利度胺都获得治疗多发性骨髓瘤的许可，Revlimid的上市并未影响沙利度胺的市场销售，这两者更不会出现自相残杀、相互竞争的局面。多发性骨髓瘤是一种难以治愈的疾病，其复发的可能性很高，因此临床医生同时需要这两种产品在患者不同的发病阶段实施不同的治疗措施，以达到最佳效果。

Revlimid的上市令公司的销售前景大为改观，Celgene在全球范围内主持的70多个相关临床研究再次扮演了药物营销学术推广的重要角色。一年后，Revlimid成为Celgene销售收入最高的产品，并在接下来的2008年更是突破13亿美元，一举实现了公司新任首席执行官巴勒两年内成为重磅炸弹式产品的雄心勃勃的计划。

Celgene的成功并不仅限于两个已上市产品。在华尔街的投资者的心目中，Celgene的最大价值也许还在于公司所拥有的“生物制药界内最具有深度的研发线”。即使还在创业阶段，Celgene就积极构筑了以沙利度胺衍生物（IMiDs）为主的研发线，这一系列的产品具有抑制肿瘤血管生成，诱导凋亡或生长限制等多种作用，并有利于提高多发性骨髓瘤及其他肿瘤对于化疗及免疫治疗的敏感性。以沙利度胺为出发点，Celgene的研发专家们正致力于开发更有效且副作用更小的后续产品以保证公司在这一领域内的持续领先地位，同时更能帮助企业无惧于老一代产品的专利到期问题。

与此同时，Celgene仍在大规模地进行着已上市产品的适应证扩大研究，意欲将整个产品系列的临床作用发挥到极致。除了骨髓增生异常综合证与多发性骨髓瘤，公司当前最畅销的产品Revlimid还在进行着治疗非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、T细胞淋巴瘤等更多血液系统癌症的临床研究，有望在未来为公司带来更多的收入。与此同时，公司研发线也覆盖了抗风湿疾病药物、磷酸二酯酶抑制剂、激酶抑制剂、连接酶抑制剂、干细胞治疗等多项医学研究最前沿的技术，为公司的长远发展构筑了坚实的平台。

由此，即使在全球经济一片低迷之时，虽然Celgene的年销售收入也仅为 20多亿美元，但Celgene股票总市值却高达200亿美元，在生物制药界内仅次于生物制药领头羊安进公司与以抗病毒治疗见长的吉里德公司。

构筑企业研发战略需要适度的并购与广泛的合作，在这一点上Celgene也不例外。早在本世纪初，Celgene先后策动了两次重要的企业收购计划。首先以换股的方式于2000年末以两亿美元的代价收购了私营生物企业Signal公司，将其转化为Celgene下属的开发遗传性疾病治疗用药的专业机构。

随后的2003年，Celgene以4500万美元将另一私营企业Anthrogenesis收入囊中，从此它成为了公司内部专业开发从人胎盘提取干细胞技术的研究机构。此外，2003年，Celgene与GSK合作共同推广抗癌药物Alkeran。此举为夯实公司产品线与强化抗癌药物营销团队实力不无裨益。

2007年下半年，Celgene发动了其历史上最大规模的收购行动，以29亿美元的报价吞并了另一生物制药企业Pharmion公司。Pharmion最成功的产品当属骨髓增生异常综合证治疗药物Vidaza，同时Pharmion也在开发一种全新作用机制的血癌治疗药物。

从战略上来看，Celgene首席执行官巴勒直言不讳地认为这场企业兼并将打造一个血癌领域内实力最强的制药公司。的确，通过收购获得了Pharmion的产品系列之后，Celgene将大大增强对抗同类竞争产品Millennium制药公司与强生集团联合推出的抗癌药物万珂的竞争实力。

Celgene的发展起步于沙利度胺，不过自此之后Celgene已经在新药研发中扮演起领头羊的角色，意欲在未来的医学领域内占据新的市场高地。2008年11月，Celgene获得FDA批准将其干细胞治疗技术用于克罗恩氏病的人体临床研究。这是一个令人鼓舞的开端，因为仅仅是胃肠道的干细胞治疗应用就可能为Celgene叩开一个年销售额为20亿美元规模的新市场大门。

然而，即使是沙利度胺的重生也令Celgene走过了坎坎坷坷的十年磨一剑之路。当Celgene在新机遇面前扮演新的先锋角色之时，过去的成功也许已经成为了过眼云烟，留给公司首席执行官巴勒和他的管理团队将完全是一个新的起点。