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自2006年，首个PD-1单抗Nivolumab开展临床试验以来，到目前为止，FDA一共已经批准上市了六款PD1/PDL1抑制剂药物，PD1/PDL1抑制剂药物已经成为肿瘤免疫治疗的重要组成部分。 全球正有2250项PD1/PDL1药物临床试验正在开展 尽管科学家们在免疫治疗上取得了诸多的成功，但是PD1/PDL1抑制剂药物只能帮助一小部分数量的患者，绝大多数的患者使用药物并不能引起免疫系统攻击肿瘤，其较低的响应率一直让科学家们及临床医师们极为头疼。
绝大多数癌症患者对免疫治疗药物并没有反应或对其产生抗药性，这通常是由于肿瘤获得性突变损害了抗原的呈递。为了克服这个难题，科学家们使出了浑身解数，但依旧束手无策。
最近，哈佛大学医学院的W. Nicholas Haining博士所率领的研究团队，发现了一种激活人体免疫系统对抗癌症的全新机制，通过这种途径，免疫细胞能比以往治疗方法更加有效的检测和杀灭癌细胞。
这项研究发表在顶级学术期刊《自然》上，研究人员发现，肿瘤细胞中RNA编辑酶ADAR1的功能失活将极大的增强肿瘤对免疫疗法的敏感性并且解决肿瘤对免疫检查点药物抵抗性的难题。如果ADAR1酶机制被阻断，人体免疫系统则会变的更加敏感，免疫系统对肿瘤细胞的侵袭性将会大大提高。
2017年，W. Nicholas Haining博士的研究团队曾经利用CRISPR技术，在黑色素瘤活体模型体内开展大规模的筛选，目的是为了寻找缺失后能增强免疫治疗效果的基因。 W. Nicholas Haining博士 通过这次筛选，他们发现了ADAR1基因：研究人员将其敲除后，耐药的肿瘤细胞免疫治疗效果得到改善。这项研究的结果也发表在了同年的《自然》期刊上。
ADAR酶是一个蛋白家族，广泛的存在于生物界的不同物种中，从果蝇、线虫到人类都发现了这类酶的存在。在脊椎动物中，这类酶是高度保守的。其中研究较多的是ADAR1，ADAR2，ADAR3以及ADATs。而本文中ADAR1基因编码的ADAR1酶正好是其中研究较为深入的一种。
ADAR1酶是双链RNA编辑酶，能特异识别双链初始转录本，并将某些特定位点的A（腺嘌呤）脱氨，形成I（次黄嘌呤）。而次黄嘌呤在碱基配对的过程中被识别成G（鸟嘌呤），从而导致遗传信息的改变。 ADAR1酶作用机制 也就是说，ADAR1酶会引起双链RNA序列改变。与之相伴的是，蛋质激酶R（PKR）和黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）可能无法识别双链RNA，最终阻断IFN信号通路。
我们知道，IFN在抗肿瘤治疗中发挥着重要作用。其不仅可以抑制肿瘤病毒的增殖、遏制癌基因的表达、阻断肿瘤细胞的分裂，同时还能诱导肿瘤细胞的分化并且调动机体免疫系统杀伤肿瘤细胞。 ADAR1对IFN的影响 研究人员证实，肿瘤细胞恰恰利用ADAR1酶阻断了IFN信号通路这一点，引起了免疫治疗的失效。进一步的研究证实，当抑制ADAR1酶的功能后，免疫系统将以一种特别有效的方式对抗癌细胞。
他们将敲除了ADAR1基因的肿瘤细胞移植到小鼠体内后，发现ADAR1功能失活极大的增强了肿瘤对免疫疗法的敏感性，并且接受治疗后，肿瘤几乎消失。这种作用对于肺癌以及黑色素瘤的治疗尤其有效。 ADAR1基因敲除的肿瘤细胞，免疫治疗效果更好 在ADAR1功能缺失的情况下，IFN信号通路被有效激活，肿瘤炎症反应增强，肿瘤生长得到抑制。更多研究发现，只要在肿瘤中诱发足够强的炎症反应，甚至可以绕过CD8+T细胞对肿瘤细胞的识别，直接起到杀灭肿瘤细胞的作用！这可能为癌症免疫治疗耐药提供了全新的对策。
ADAR1的缺失克服了肿瘤细胞介导的抗原呈递抑制所引起的PD-1免疫检查点抑制剂耐受，这项最新发现有望提高免疫系统攻击癌细胞的能力。值得高兴的是，基于这项研究的结果，很多公司已经计划开始研究，以望筛选出新的有效药物。 参考资料 Loss of ADAR1 in tumours overcomes resistance to immune checkpoint blockade DOI: 10.1038/s41586-018-0768-9 |
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