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作为在医院工作的临床试验方法学人员，经常会遇到一些年轻的临床医生拿着自己的研究方案来让我们帮忙看一下方案有无缺陷、漏洞。当我们拿到略显单薄的研究方案并与临床医生进一步沟通时，他们会告知我们试验方案中写明了实验对象是连续入组的，并被随机的分为处理组和对照组，然后观察结局，是一项随机对照临床试验（RCT）。实则不然。要知道随机不是简单的在方案中写出“随机”两个字就可以的。 我们都知道RCT遵循四大原则，分别是随机、对照、盲法和重复。每一项原则背后都对应着一系列复杂儿精细的设计，繁杂而有序。初学者很容易忽略其中的某个关键环节，进而造成试验结果的科学性大打折扣。由于没有良好的试验设计方案，在磕磕绊绊中完成试验，然而结果却不被认可，这是我们都不愿意看到的局面。 困难摆出来了，那么对于初学者有无好的办法呢？这个早就有人给我们想到了。SPIRIT 2013，即临床试验方案规范指南。其目的是提高试验设计内容的完整性。这个指南犹如一幅地图，一步步地指引我们完成一个完整而科学的临床研究方案。 SPIRIT 2013共有33个条目。这33个条目又可分为五部分。下面我们就来看一下这个指南的具体内容吧。 （条目1-5） 条目1 题目的撰写，需要遵循PICOS原则。最好能用一句话包含P（研究人群）、I（干预措施）、C（对照人群）、O（主要结局事件）和S（研究设计）这几个要素。举例：Effect of Early Limited Formula on Duration and Exclusivity of Breastfeeding in At-risk Infants: An RCT.有风险的婴儿早期使用限量配方奶对纯母乳喂养时间和率的效应研究：一项RCT研究。这个题目就是很好的融合了PICOS。P指At-risk Infants；I指Early Limited Formula；O指纯母乳喂养时间和率；S指RCT研究。 条目2 提示在开展临床试验之前，先去相关网站进行注册。现在对临床试验的要求越来越高，如果未注册的临床试验后期很难在医学杂志上发表。如何进行注册，请看前期推文：手把手教你如何进行临床试验注册。 条目4 此条目的意义在于明确项目资助的来源。目前国内的主要有两类课题：政府资助课题或是由药企资助的横向课题。俗话说的“拿人手短，吃人最短”，如为药企资助，则可能会报告有利于药企的研究结局，产生潜在的报告风险。政府资助的这种报告偏倚相对风险较小。该部分在研究方案撰写过程中，如涉及则报告。但是在研究结果发表过程中则一定要标明研究资助的类别。 条目5 可理解为研究团队的组成及相应的任务；只有团队成员职责明确、各司其职，才能够完成一项研究。在方案撰写中要根据具体情况，安排成员的工作任务。 （条目6-8） 条目6 研究背景的撰写。该部分应该简明扼要的介绍项目的研究背景，并进一步引申出所要研究的问题，突出研究问题的必要性以及研究的意义。 条目7 提出明确的科研假设或列举出具体的研究目标。将临床问题转化为科学问题，并提出相应的科研假设/假说是很多初期研究者有待加强的能力。 就拿条目1的例子来说，临床问题应该是At-risk的新生儿要不要添加限量的配方奶粉？进一步分析产生的科学问题应该是At-risk的新生儿早期添加限量的配方奶对纯母乳喂养的期限和喂养率有没有影响？更进一步提出的科研假设就应该是At-risk的新生儿早期添加配方奶后的纯母乳喂养时间和喂养率不劣于或优于不添加的新生儿。由此我们也可以看出，临床问题→科学问题→研究假设是一个层层递进的过程，最终落点到能够回答具体问题上。 比如：  条目8 说起RCT，常规意义上指的是平行组设计的RCT实验，也就说所有的研究对象在同一时期入组、按统一的随机分配方案分组后，同时给予两组不同干预，随访相同的时间。除此之外，试验设计方案还有交叉设计、析因设计、序贯设计等多种设计方案。在研究方案的撰写过程中，应明确说明所采用的试验设计方案是哪一种，仅仅表述是随机对照试验（RCT），信息是不足够的。 此外，对照组类型也应该明确，是安慰剂对照？阳性对照？还是空白对照等。 （条目9-23） 该部分是研究方案的重点。要达到什么程度呢？一是按照该方法试验取得的结果能够验证你的科研假设；二是让非本研究团队的其他人拿到方案后能够明白你是怎么做的，并且能够在其他的地区进行重复。 条目9 本条旨在交代清楚研究对象的源人群。目的之一是判断研究对象的代表性；二是衡量研究对象招募的可行性；三是提示研究结果与其它地区的可比性。 条目10 交代清楚研究对象的纳入标准和排除标准。相信大家对此条目都有认识，就不多说了。 条目11 在描述干预措施时应该尽可能的详细，干预的方式是药物还是医疗器械？如果是药物干预则应说明药物的生产厂家、产品名、批次、使用剂量、时点、次数、用药途径以及其他同时进行的处理，还应交代在试验期间禁止的有关措施。同理，器械干预也应明确。以及，为提高研究对象依从性而做的相应努力。 条目12 我们通常说一个研究项目最好解决一个科学问题，最多不要超过两个。也就是说一个项目规定有一个主要结局，最多不要超过两个，而次要结局就不太做限定。还拿“Effect of Early Limited Formula on Duration and Exclusivity of Breastfeeding in At-risk Infants: An RCT”例子来说，该研究的主要结局指标就是3个月内两组研究对象的纯母乳喂养率与喂养时间。并且说明，从专业角度来讲，试验组的喂养率较之对照组喂养率提升多少视为有效（两组差值）。 条目13 使用流程图，也就是常说的技术路线图来表达受试者筛选、入组、干预和随访的全过程，清晰、明了。 条目14 多次强调样本量计算的重要性也不为过。大多数基金在申请时都会有样本量计算的内容，是无论如何都绕不过去的，大家还是重视起来的好。样本量计算的依据就是根据主要结局指标来定的。 我们可以看陈峰教授在《临床试验精选案例统计学解读》中关于临床试验方案中样本量计算部分，当然，每种不同的临床试验，其样本量计算方法有所不同。在此无法赘述，具体的样本量计算方法会在后续的推文中给大家呈现。  条目15 研究方案中应写明招募的时间、招募地点、招募人以及招募的方式。 条目16 该条目就是随机分组的过程。内容包括随机的方式，可以是简单随机、分层随机、区组随机等；分配序列是如何产生的？可以是抛硬币、随机数字表、计算机随机产生；随机序列是如何隐藏的？可以采用中心化随机以及信封法。具体的实施方法在后续的推文中会逐个说明。通过上述说明，也可以看出初写者在方案中指点明“随机分组”四个大字是远远不够滴。 条目17 盲法是RCT的原则之一，用来避免信息偏倚。根据设盲的对象，可以分为单盲（对研究对象设盲）、双盲（对研究对象和干预实施者设盲）、三盲（对研究对象、干预实施者和结局测量、分析人员设盲）。设盲方式以及盲法的实施在研究方案中应该有所体现。 条目18 有无对数据采集人员的培训；对基线数据的收集方法；对结局资料的收集方法；随访的起止时间；随访方式是打电话、写信、家访还是门诊复查？以及为减少失访、提高数据质量所采取的措施等都应该在方案里有所表达。 条目19 采用何种软件建立数据库？数据录入方式？录入人员？ 条目20 对异常值如何处理？临床方案中必须明确主要指标和次要指标的统计方法，对缺失数据如何处理（插补缺失的具体方法，比如多重插补被广泛应用），分析受试者人群等。在进行统计分析方法描述时抛弃一般的套路，即“定量资料用均值±标准差表述；分类资料用百分比表示；定量资料的组间比较用t检验，定性资料用卡方检验，多因素分析采用Logsitic回归方法”。正规的统计分析方法应该是针对不同的指标采用不同的统计方法，而不能一笔带过。 亚组分析旨在探索治疗效果在各试验亚组之间是否有差异，在此处需要明确。如果临床试验可能使用校正分析，需要明确哪些变量需要校正，如果又做校正，又做不校正，将其结果展示的同时，需明确哪个是主要的分析方法。 ITT（Intention-To-Treat，意向性分析），PP（Per-Protocol，遵循研究方案分析），二者是临床研究结果分析的不同方法。ITT即intent-to-treat，是对所有符合方案要求经随机分组进入研究，开始治疗的病例进行统计分析(包括对脱落病例的评价)，以评价总的处理效果。PP即per-protocol，只对依从性好（一般用药量在80-120％)，遵照方案基本完成治疗计划的受试者进行统计分析，评价处理措施的效能。 条目21 数据监察委员会的相关工作，应对条目中建议对其进行详细描述。 中期分析一般对于数据监察、招募时间较长的和有潜在严重后果的临床试验。分析结果可以是继续、修改或终止试验提供信息。需要对中期分析的具体方案进行详细阐述。 条目22 不良事件需描述收集方法、频次、检测系统、使用方法等。 条目23 临床试验稽查。 （条目24-31）  将人作为研究对象的试验，无论是健康志愿者或者是患者，均应保障受试者的获益，规避或降低降低风险。而伦理委员会就是为我们试验进行把关的机构。在我们提交伦理申请时，应包含的内容：研究方案、研究对象知情同意书模板、保护患者隐私的措施以及利益说明等。不同类型的基金一般都会附有相应的伦理申请书的模板，大家根据模板，认真填写。 此外，应注意，在注册完成后，实验过程中遇到特殊情况需要修改原研究方案的一些内容，此时应该做好备案。需要再次提交伦理申请，并在注册网站上提交最新研究方案版本，并做出说明。 （条目32-33）  解读 不同的基金要求不一，针对这部分，大家按照要求来提供相应的资料就ok。 接下去我们将用举几个案例对临床试验方案进行详细阐述。 本系列推文链接 1、医学方重磅推出《如何开启临床研究》专题4、如何开启临床研究之发现研究问题神器——“ARROWSMITH” 10、临床研究实例解读：如何应用临床代谢组学解决肝癌早诊问题？ |
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