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大家好，这里是汉靓的医药科技前沿的第48期，也是2019年新年的第一期节目！在过去的2018年，PARP抑制剂领域可以说是热点不断：阿斯利康的奥拉帕尼年初拓展至乳腺癌，在年底又获批用于晚期卵巢癌的一线维持治疗；辉瑞的Talazoparib（他拉唑帕尼）成功上市，成为全球第四款上市的PARP抑制剂。2018年12月，GSK宣布以51亿美金的价格收购PARP抑制剂领先公司Tesaro（溢价62%），那么同样致力于PARP抑制剂研发的初创企业Clovis又何去何从呢？这也就是本期想和大家讨论的话题。
在我们之前的节目，和大家介绍过PARP抑制剂的原理，这里就不展开叙述了（【10】PARP抑制剂和PD-1/L1的联用）。本期的话题主要分为三个部分：1）Clovis公司的历史沉浮史；2）和3）分别介绍Clovis公司的PARP抑制剂面临的严峻挑战以及未来的发展机会在哪里。
第一部分：Clovis公司历史介绍
Clovis公司成立于2009年，是美国的一家生物科技公司，由Pharmion Corporation公司的前高管创立，而Pharmion公司在2008年以29亿美金的价格，被Celgene收购。不过根据最新的消息，一直以收购见长的Celgene拟被BMS以740亿美金的价格收购。
2011年底，Clovis登陆美国纳斯达克，公司上市之初旗下仅有三个产品，而且都是通过license-in（授权引进）的方式获得，分别如下：
1） CO-101，抗癌药物吉西他滨的脂质共轭体（Lipid-conjugated Form），在2011年正在进行转移性胰腺癌领域，和吉西他滨进行比较的关键性临床研究； 2） CO-1686: 是一款EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂），针对的是发生EGFR T790M基因突变的非小细胞肺癌患者，在2011年，该产品还处于临床前研究； 3） 第三款药物，就是今天主要讨论的，当时还在临床I期的PARP抑制剂：CO-338。这款PARP抑制剂是2011年从辉瑞手中买下，所以药品的名称从PE-01367338改名为CO-338，之后又被命名为鲁卡帕尼（Rucatinib，商品名Rubraca）。当Clovis从辉瑞手中买下CO-338的时候，辉瑞还是以注射剂的形式开发这款PARP抑制剂，不过Clovis打算采用口服制剂形式。
上市之初，Clovis的研发重点是当时进展最快的CO-101，预期2012年Q4就可以完成关键性临床研究。不过在2012年的12月，Clovis宣布CO-101在临床试验失败，最终只能放弃CO-101的研发。
而对于CO-1686（后又被称作Rociletinib），在2014年5月，被美国FDA授予了突破性治疗方案。2015年7月，Clovis向美国FDA递交了CO-1686上市申请，用于治疗EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者，且接受过EGFR靶向治疗并产生EGFR T790M耐药患者，但是在2015年11月，FDA要求Clovis提供更多的临床数据，这一消息公布的当天，导致Clovis的股价暴跌70%，CO-1686曾被Clovis基于厚望，被认为是可以向阿斯利康的针对EGFR T790M突变的第三代EGFR-TKI药物泰瑞沙，发起强有力的挑战。2016年的第二季度，FDA宣布未通过CO-1686的上市申请，最终Clovis也不得不放弃该项目的研发。
屡屡受挫的Clovis，之后就把所有的赌注和精力都放在了PARP抑制剂身上。2016年12月，Clovis的PARP抑制剂鲁卡帕尼终于获得美国FDA的批准，用于治疗之前接受过两次或者多次的化疗，且BRCA基因突变的晚期卵巢癌，这是继2014年底阿斯利康的奥拉帕尼获FDA批准用于四线卵巢癌治疗之后，第二款上市的PARP抑制剂。
鲁卡帕尼的顺利上市，让Clovis再次成为大家关注的焦点，不过从目前的销售数据来看（详见表1），鲁卡帕尼的表现并不尽如人意，即使其在2018年4月，也把适应症拓展至二线卵巢癌维持治疗，但销量还是远远低于预期。那么鲁卡帕尼遇到了哪些挑战呢？请看第二部分。 表1：四款上市的PARP抑制剂适应症和销量比较
资料来源：各大公司年报；注：截止日期2018年底 第二部分：鲁卡帕尼遇到的严峻挑战有哪些？
1）阿斯利康的奥拉帕尼表现太亮眼，适应症从乳腺癌拓展到一线卵巢癌
鲁卡帕尼的竞争对手奥拉帕尼表现太优异，不断带来惊喜。首先在2018年初，奥拉帕尼被FDA批准用于治疗胎系BRCA（gBRCA）突变，HER2阴性，且之前接受过化疗的转移性乳腺癌，成功将PARP抑制剂拓展至乳腺癌领域。而紧接着在2018年10月的ESMO会议上，奥拉帕尼的SOLO-1临床试验结果闪耀全场。
SOLO-1是一个双盲、随机、预测性的临床III期试验，用于评价奥拉帕尼对于携带BRCA基因突变晚期卵巢癌患者，且接受过铂类化疗的一线维持治疗方案。结果显示，在中位数为41个月的随访中，和安慰剂的中位无进展生存期（PFS）13.8个月相比，奥拉帕尼有望延长患者PFS约三年时间，截止数据发布的时候，中位PFS尚未达到。
该试验结果可以说是相当震撼，最终使得奥拉帕尼适应症从卵巢癌维持治疗的领域，从二线推进至一线。奥拉帕尼的优异表现，让其他PARP抑制剂在短期内都很难追赶。
2) 鲁卡帕尼的销售一直不达预期
早在鲁卡帕尼刚上市的时候，不少分析师都对其寄予厚望。例如FierceBiotech在2017年初的文章中，曾预测鲁卡帕尼的峰值销售在7.5亿-10亿美金之间。而鲁卡帕尼的实际销售情况远远低于预期。以二线卵巢癌维持治疗领域为例，Tesaro的尼拉帕尼在美国市场的市占率超过50%，而相比之下，鲁卡帕尼在该领域的市占率仅有20%左右。
3） PARP抑制剂竞争愈加激烈
除了刚上市的来自辉瑞的Talazoparib（他拉唑帕尼），目前在临床III期的在研PARP抑制剂还包括艾伯维的Veliparib（ABT-888），百济神州的Pamiparib（BGB-290）等，而Clarivate （科睿唯安）的最近一篇报告更是指出现在全球处于活跃的PARP抑制剂共43个，由此可见，PARP抑制剂领域的竞争已日趋白热化。
对于鲁卡帕尼，前有奥拉帕尼一骑绝尘，后有多款PARP抑制剂陆续准备上市，而其本身的销售又低于预期，面对诸多挑战，鲁卡帕尼又该如何错位竞争，发展其优势呢？
第三部分：鲁卡帕尼未来的发展机会
展望未来，尽管面临挑战，鲁卡帕尼依然在如下几个方面充满机会：
1） 首先，在卵巢癌的二线维持治疗领域，该领域获批的三款PARP抑制剂，从目前披露的临床数据来看，有效性并没有明显的差距，所以鲁卡帕尼依然有望借助销售能力的提升从而提高市占率。
2） 其次，对于PARP抑制剂在二线卵巢癌维持治疗领域，渗透率仅有35%-40%。除了部分患者选择贝伐单抗进行二线卵巢癌维持治疗，还有大约1/3的患者没有接受任何的维持治疗（资料来源：Clovis）。 3） 前列腺癌成为鲁卡帕尼有望突破的领域。2018年10月，FDA授予鲁卡帕尼治疗转移性的去势难治疗的前列腺癌（mCRPC）的突破性疗法（BRCA基因突变，且至少接受过一次雄激素靶向治疗和紫杉醇为基础的化疗）。该突破性疗法的授予，是基于鲁卡帕尼目前正在进行的前列腺癌领域临床II期试验的初始数据。 4） 鲁卡帕尼和PD-1/L1的联合用药，值得期待。我们之前的节目也说过（【10】PARP抑制剂和PD-1/L1的联用），PARP抑制剂和PD-1/L1的联合用药，已成为了研发热点。鲁卡帕尼已和BMS的Opdivo以及罗氏的Tecentriq都开展了多款适应症的临床试验。
综上所述，PARP抑制剂领域，由于阿斯利康的奥拉帕尼表现卓越，给该领域的其他药物带来巨大的压力，特别是对于临床资源、资金、研发实力、销售等都远远不及大药企的生物医药初创企业，想要在竞争中占有一席之地，可以考虑错位竞争，开发不同的适应症，以及考虑和大药企合作等方式。Tesaro选择了被GSK收购，而此刻的Clovis依然独自前行。
以上就是本期的内容，本期和大家回顾了Clovis公司的发展历程，其PARP抑制剂面临的严峻挑战，以及未来的发展机会。最后感谢大家的收听/收看，这里是汉靓的医药科技前沿的第48期，我们下期再见！欢迎在喜马拉雅FM订阅《汉靓的医药科技前沿》！ |
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