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在癌症复发的早期，血管生成是必不可少的，但在血管生成之前，悬浮性肿瘤是如何被重新激活的？悬浮性肿瘤又是如何转变为侵袭性肿瘤？目前尚不清楚，这也是研究癌症复发的关键。 近日，中山大学肿瘤防治中心研究人员在《PNAS》上发表一篇文章“Expansion of cancer stem cell pool initiates lung cancer recurrence before angiogenesis” ，提出胰岛素样生长因子1（IGF-1）是导致癌症复发的关键。
胰岛素样生长因子(IGFs)是一类多功能细胞增殖调控因子，在细胞的分化、增殖、个体的生长发育中具有重要的促进作用。现已发现的包括IGF-1和IGF-2两种。
这项研究证明：IGF-1通过促进癌症干细胞（CSCs）对称分裂，诱导肿瘤由悬浮性向侵袭性的转变。阐明了肿瘤血管生成前复发的关键检查点，为预防肿瘤复发提供了潜在的治疗靶点。
在本研究中，实验小组证明移植人肺癌组织的癌症干细胞（SC）可以唤醒小鼠体内的SC悬浮性肿瘤。肺癌干细胞(LCSCs)在悬浮性肿瘤中通过不对称细胞分裂维持肿瘤细胞增殖和死亡的动态平衡。然而，IGF-1可以诱导LCSCs的不对称分裂转变为对称分裂，使得LCSCs的迅速增多和血管新生，引发悬浮性肿瘤向侵袭性肿瘤转变，导致肺癌的复发。 小鼠肿瘤模型
悬浮性肿瘤细胞增殖与凋亡的动态平衡 来源于患者的异种移植物(PDX)维持了亲代肿瘤的组织病理学和分子特征，为研究靶向治疗提供了方法。然而，实验人员偶然发现了一个有趣的现象，即异种移植在小鼠体内的某些人类肺癌组织可以诱导非小细胞肺癌(NSCLC)悬浮性异种移植瘤的复发。1 / 3的肺癌PDXs可引起肿瘤的悬浮性复发。
通过限制接种稀释的NSCLC原代细胞LSC1(鳞状细胞癌)、LAC1(腺癌)和A549(腺癌)，异种移植小鼠体内。对悬浮性肿瘤和复发性肿瘤的进行转录组测序显示多个活性因子及其受体高表达。
为进一步探讨肿瘤复发机制，实验人员对LSC1细胞接种后14周移植瘤进行随访。TUNEL原位检测发现悬浮性肿瘤和侵袭性肿瘤的凋亡指数分别为4%和2%。由于悬浮液肿瘤的增殖与凋亡水平是相等的，所以有理由认为悬浮液肿瘤维持在一个稳定的结构中，在增殖与凋亡之间保持动态平衡。
IGF-1促进了LCSCs细胞的对称分裂 IGF1通过诱导LCSCs对称细胞分裂促进肿瘤复发。 以往的研究表明，CSCs具有DNA的共分离特性，这是其自我更新能力所必需的。为了研究IGF1调控的LCSCs细胞分裂在不对称和对称之间的动态切换，实验人员在体内进行EdU脉冲追逐实验。亲本细胞DNA双链在体内以EdU预标记2周，然后在不使用EdU的情况下继续培养4周。 对称细胞分裂为两个子细胞为EdU和BrdU阳性或两个干细胞为BrdU阳性，当只有一个干细胞为EdU阳性，被认为是不对称细胞分裂。 EdU+肿瘤细胞在悬浮性和侵袭性肿瘤中的百分比 结果表明，在IGF1刺激1天后LCSCs悬浮性肿瘤细胞对称分裂的频率显著增加。当悬浮性肿瘤转化为侵袭性肿瘤(IGF1刺激后2周)，对称细胞分裂的频率在LCSCs下降到一个低水平。
实验人员还发现IGF-1通过刺激LCSCs生成CXCL1/ PlGF来诱导血管生成。
IGF-1诱导肿瘤由悬浮性向侵袭性转变 基底膜基质中含有多种生物活性蛋白质，如IGF1、TGFβ、EGF、bFGF、PDGF以增加肿瘤异种移植的频率。因此，为了识别刺激物，实验小组选择了富含基质凝胶的11种细胞因子。根据促进细胞增殖、促进血管生成、调节细胞干度等不同的生物活性，将这些因子分为三组，通过高剂量脉注射给药跟踪。
结果表明，只有IGF1、LIF、SCF等1组因子能有效诱导肿瘤由悬浮性向侵袭性转变。分离测试进一步表明血清中IGF1水平高是NSCLC患者肿瘤复发的危险因素。 研究发现：IGF1是NSCLC复发的危险因素，IGF1R在大多数人肺癌细胞中高表达，可以阻断IGF1通路有预防肿瘤的复发。 此外，中和血清IGF1可预防NSCLC复发，实验小组探讨了在小鼠模型中阻断IGF1诱导肿瘤复发的可行性。但IGF1作为复发的危险因子仅在基质细胞中表达。 不论怎样，这项研究破解癌症复发机制，为预防肿瘤的复发做出了巨大贡献。 |
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