|
专家介绍 张水军：郑州大学第一附属医院外科教授、主任医师，博士生导师，国务院政府特殊津贴专家。兼任中华医学会器官移植学分会副主任委员、中华医学会器官移植学分会围手术期管理学组组长、中华医学会外科学分会委员、中国抗癌协会肝癌专业委员会委员、中国抗癌协会胰腺癌专业委员会委员、中国医师协会外科医师分会常务委员、中国医师协会外科医师分会器官移植围手术期管理专业委员会主任委员、河南省医学会普外科专业委员会主任委员、河南省医学会器官移植专业委员会主任委员、河南省抗癌协会肝癌专业委员会主任委员、河南省医院协会医疗质量与安全管理分会第一届委员会主任委员。担任《中华外科杂志》、《中华器官移植杂志》、《中华实验外科杂志》、《中华普通外科杂志》、《中华消化外科杂志》和《中华肝胆外科杂志》等多种核心期刊编委。主要从事肝癌和肝移植基础与临床研究，曾获“河南省跨世纪学术和技术带头人”、“河南省优秀专家”及“河南省卫生科技创新型人才工程科技领军人物”等多项荣誉称号。近年来共承担国家、省部级科研课题25 项，其中国家自然科学基金3 项，包括重点项目1 项，面上项目2 项；发表SCI 论文49 篇，中文核心期刊文章293 篇；共获得各级各类科技进步（成果）奖励19 项, 编写著作6 部。 郭文治：主任医师，教授，医学博士，硕士研究生导师。现任河南省器官移植中心副主任、郑州大学第一附属医院科研处副处长、肝胆胰外科副主任。学术任职：担任中华医学会器官移植分会委员，胰腺、小肠移植学组委员，中华医学会外科学分会器官移植学组委员，中国医院协会器官获取与分配管理工作委员会常委，中国医师协会外科医师分会器官移植围手术期管理专业委员会副主任委员，中国抗癌协会肝癌专业委员会常委，中国医师协会器官移植医师分会委员，中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会委员，中国研究型医院学会移植医学专业委员会委员、休克与脓毒症专业委员会委员，河南省医学会器官移植专科分会副主任委员。兼任《中华器官移植杂志》、《中华实验外科杂志》、《器官移植》、《临床外科杂志》、《实用器官移植电子杂志》等多家杂志编委。荣获2017 年全国“五一”劳动奖章、国家卫生计生系统先进集体、2016 年河南省“五一”劳动奖章、河南省学生安全救助爱心人士、河南省青年文明号号长等荣誉称号。 正文 肝移植免疫抑制治疗及药物使用现状与研究进展 闫鑫，史冀华，温培豪，杜潇潇，张水军*，郭文治** （郑州大学第一附属医院肝胆胰外科 河南省消化器官移植重点实验室, 河南 郑州 450052） [ 摘要] 肝移植是目前公认的治疗急性肝衰竭、慢性终末期肝病、肝脏肿瘤等严重肝病最有效的方法。随着临床外科手术技术的成熟和围手术期管理水平的提升，肝移植手术成功率明显升高；而随着免疫研究的不断深入，以及免疫抑制药物使用的规范，免疫抑制治疗取得了显著的临床疗效，肝移植术后移植物和受体存活时间不断延长。然而，随着免疫抑制剂的长期使用，患者的代谢综合征、心血管并发症、新发恶性肿瘤、肾功能异常等风险发生率逐渐增高，这严重影响着患者的长期预后。临床上，肝移植术后免疫抑制治疗必须充分考虑抑制移植排斥反应与避免免疫抑制药物不良反应之间的平衡，优化免疫治疗方案和诱导免疫耐受是肝移植免疫治疗的研究热点。对肝移植排斥反应特点、肝移植免疫抑制药物使用现状、肝移植免疫抑制治疗研究进展进行综述，并展望肝移植免疫抑制治疗研究前景。
移植排斥反应（transplant rejection）是影响肝移植术后移植肝和患者长期存活的关键因素，免疫抑制的研究和免疫抑制药物的应用在肝移植领域历来备受关注。本文对目前肝移植的免疫抑制治疗研究进展和免疫抑制药物使用现状作一综述，回顾总结当前最新研究进展，归纳优选肝移植术后免疫抑制药物使用方案，展望本领域热点和未来发展方向。 1 肝脏移植排斥反应 移植排斥反应的本质是受体免疫系统与供体移植物相互作用而产生的特异性免疫应答，肝脏移植排斥反应的机制目前已有比较深入的研究。临床肝移植多属同种异体移植，移植后发生的排斥反应的本质是一种针对异型移植抗原—— 主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC） 的特异性免疫应答，最常见的是宿主抗移植物反应（host versusgraft reaction，HVGR），个别病人中还存在移植物抗宿主反应（graft versus host reaction，GVHR）。适应性免疫应答（adaptive immunity response）和固有免疫应答（innate immunity response）均参与了移植排斥反应。移植排斥反应机制分类见图1。 适应性免疫应答在移植排斥反应中起决定性作用，包括T 细胞介导的排斥反应和抗体介导的排斥反应。T细胞介导的排斥反应在同种移植排斥反应中发挥核心作用，其主要机制是：CD4+ 辅助性T 细胞先分泌白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2)、IL-12、干扰素-γ（interferongamma，INF-γ)等炎性细胞因子，这些炎症因子一方面促进CD4+ 辅助性T 细胞自身分裂增殖并聚集单核-巨噬细胞等炎症细胞，另一方面激活CD8+ 杀伤性T 细胞并分泌穿孔素和颗粒酶，从而导致患者的迟发型超敏反应性炎症损伤并直接杀伤移植物的血管内皮细胞和实质细胞。有研究表明，移植排斥反应中肝脏实质细胞损伤并不完全依赖于CD8+ 杀伤性T 细胞分泌的穿孔素和颗粒酶，TNF 超家族也直接参与了该途径。目前，主要针对T 细胞介导排斥反应各个环节发挥作用的免疫抑制药物已广泛应用于临床，使移植物的1 年存活率得到显著的提高。 抗体介导的排斥反应是由移植抗原激发B 细胞介导的体液免疫应答，可产生抗同种异体抗原的抗体，并导致血管内皮细胞损伤和凝血、血小板聚集、细胞溶解和促炎症介质释放，从而导致移植物损害甚至移植物失功能，是影响移植患者远期预后的关键因素。近年来移植物的长期存活率并未得到明显改善，临床中越来越多的慢性难治性移植物损害可能与此密切相关。受者接受移植物后，体内产生供者特异性抗体（donorspecific antibodies，DSAs）。DSA 对肝移植术后的影响机制尚不清楚，是肝移植术后抗体介导的排斥反应中的研究热点。已有研究表明，肝移植患者术前预存和术后免疫致敏产生的DSA 都是导致移植物失功能的主要原因，与肝移植患者术后急慢性排斥反应、肝脏纤维化、胆道并发症均密切相关。预防排斥反应的发生和合理应用免疫抑制药物能有效降低体内产生DSA的发生率。探索高灵敏度和特异性的新型检测技术并监测DSA 水平以预测移植物功能并确定治疗方案很有必要。 肝移植术中的物理性损伤和缺血再灌注损伤会直接触发机体固有免疫应答，天然免疫细胞在诱发移植免疫排斥和介导耐受过程中的作用也逐渐受到重视。单核-巨噬细胞、自然杀伤（natural killer，NK）细胞、树突状细胞（dendritic cells，DCs）和粒细胞参与补体激活并导致一系列下游反应，可导致移植肝功能延迟恢复并加重排斥反应的程度。单核细胞来源的巨噬细胞受环境变化影响而改变表型和功能，具有复杂的异质性和功能的多样性，通过促炎或抗炎效应调节适应性免疫应答；肝脏定居的巨噬细胞—— 库普弗细胞（Kupffercells，KCs）可通过抑制同种反应性T 细胞的增殖诱导免疫耐受的发生。活化的NK 细胞一方面可以直接杀伤或者通过释放细胞因子杀伤同种异基因靶细胞，另一方面通过调节T 细胞及抗原提呈细胞的功能参与诱导和维持移植免疫耐受。DC 可以识别移植物抗原，活化并分泌促炎因子，上调T 细胞活化所需的共刺激分子表达，进而激活同种反应性T 细胞，在启动适应性应答过程中发挥关键作用；具有负向调控免疫应答功能的调节性DC 能与调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）相互作用，促进免疫耐受的发生。中性粒细胞可识别并黏附到移植物的血管内皮，上调血管内皮黏附分子的表达并增强移植物血管内皮对NK 细胞的敏感性；活化的中性粒细胞可以产生活性氧代谢物并上调炎性细胞因子表达，诱导对移植物的排斥反应；此外，中性粒细胞的浸润可能与抗受者特异性抗体相关，已被用作抗体介导的排斥反应的病理标志。近年来研究表明，嗜酸性粒细胞也参与移植排斥过程，甚至可作为移植排斥反应早期诊断及其反映严重程度的指标。探讨介导移植反应中的天然免疫细胞亚群、特异表达的炎症因子及其与T 细胞之间的相互作用，将为临床有效克服移植物排斥反应及建立移植免疫耐受提供新思路。 肝脏是人体内具有一定程度天然免疫耐受性的免疫特惠器官。首先，肝移植的配型要求很低，只要血型相同即可进行移植；其次，肝移植受体与肾脏、心脏、肺脏等其他器官移植受体相比，术后急性、慢性排斥反应发生率和移植物功能失代偿发生率都较低，排斥反应发生后容易逆转，单次急性排斥反应对预后影响较小，对免疫抑制药物的数量和剂量要求也较低，这就使肝移植术后的个性化低水平免疫抑制方案更容易实现；在多脏器移植中，肝脏受供体特异性抗体的影响较小，而且发生的排斥反应严重程度较轻，似乎为其他器官提供了一定程度的免疫防护。肝脏的免疫特惠现象发生机制目前尚不明确，可能包括以下几个方面：肝脏是人体内最大的实质性器官，移植后可承受高剂量免疫抑制药物治疗；肝脏有门静脉- 肝动脉双重血供和较强的再生能力与独特的免疫微环境，移植术后体内形成微嵌合体，这都有利于肝脏的损伤后修复；肝窦内皮细胞间隙大，有助于耐受宿主的免疫系统攻击，肝脏中的KC 还可以吞噬抗原抗体复合物；可溶性主要组织相容性抗原复合物Ⅰ类抗原在外周循环血中持续存在，诱导肝脏移植后受体较长时间低排异反应状态。 2 肝移植免疫抑制治疗 免疫抑制治疗是预防和治疗排斥反应发生的主要策略。移植物恢复血流后即开始免疫应答过程，因此需要在围手术期大量使用免疫抑制药物，这是免疫抑制基础治疗的诱导阶段；随后可逐渐减量至维持量以预防急性排斥反应发生，称为维持阶段。一般情况下，免疫抑制药物需终生服用。当发生急性排斥反应时，则需加大免疫抑制药物用量或调整免疫抑制治疗方案以逆转排斥反应。肝移植常用免疫抑制药物作用机制见图2 。 2.1 肝移植常用免疫抑制药物 临床上很难区分免疫诱导和免疫维持的界限，因此免疫抑制药物主要依据其作用机制进行分类。 钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNIs）是肝移植术后维持免疫抑制最基本的药物，主要包括环孢素A（cyclosporine A，CsA）和他克莫司（tacrolimus，Tac，FK506）。CsA 是器官移植历史上首个经典免疫抑制药物，1983 年获美国食品和药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）正式批准应用于临床，开启了器官移植的“CsA 时代”。CsA 的作用机制是通过阻断钙调磷酸酶抑制IL-2 的表达、静止期辅助性T 淋巴细胞的分化增殖，从而有效抑制辅助性T 淋巴细胞和B 淋巴细胞的活性。主要副作用表现为：高血压、高脂血症、牙龈增生和多毛症。他克莫司的作用机制与CsA 类似，但其免疫抑制作用较前者更强且肝毒性较前者更小，因而现已成为肝移植术后首选免疫抑制药物。他克莫司缓释胶囊只需每日服用1次便可满足剂量要求，可有效提升移植受者的服药依从性。其主要副作用表现为：肾功能减退、神经毒性、糖耐量减低、高血压等，这些不良反应均可通过减少服药剂量得到有效控制。 西罗莫司（sirolimus）是上世纪90 年代起广泛应用于肝移植术后免疫维持的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂，依维莫司（everolimus）则是继西罗莫司之后的一种新型mTOR 抑制剂。二者的作用机制均是通过抑制白细胞介素-2 受体（IL-2R）下游的信号传导系统中mTOR的活化组织淋巴细胞G1 期向S 期的转变，从而抑制T细胞和B 细胞的增殖。mTOR 抑制剂的优点在于低肾毒性和抗肿瘤活性，常用于不能耐受CNI 治疗或急性排斥反应激素冲击治疗无效的患者和肿瘤患者肝移植术后，也可预防慢性排斥反应发生。主要不良反应是可能影响伤口愈合。mTOR 抑制剂抑制T 效应细胞功能并保留Treg 细胞功能的特点可能有利于其成功实现免疫抑制药物撤退。 临床常用的免疫抑制维持药物还有抗代谢类免疫抑制药物和糖皮质激素。抗代谢类免疫抑制药物主要是霉酚酸（mycophenolic acid，MPA) 和硫唑嘌呤（azathioprine，Aza）。霉酚酸是霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）和霉酚酸钠（mycophenolate sodium）在体内的活性成分，1896 年从青霉菌培养液中首先发现，1998 年起用于同种异体肝脏移植排斥反应的预防和治疗，可抑制鸟嘌呤合成并选择性抑制淋巴细胞增殖，从而发挥免疫抑制作用。霉酚酸酯的主要毒副作用表现为胃肠道反应，霉酚酸钠肠溶片的消化道不良反应由于分子结构的改变有所减轻。硫唑嘌呤于20 世纪40 年代合成，可抑制细胞DNA 合成，对T 细胞增殖的抑制作用较为明显，最初用于治疗白血病，1963年首次与糖皮质激素组合应用于抗移植排斥反应，此后直至CsA 问世的20 多年间一直是肝移植免疫抑制治疗的常用药物。糖皮质激素是最早应用于免疫抑制的非特异性药物，常用的有琥珀酸钠氢化可的松、甲泼尼龙琥珀酸钠等，其对单核-巨噬细胞、中性粒细胞、T 细胞和B 细胞均有较强的抑制作用，同时也有很多不良反应。目前糖皮质激素在肝移植术后免疫抑制维持方案中使用越来越少，常与抗增殖类药物和（或）CNI类药物联合应用于基础治疗，也可作为免疫诱导和急性排斥反应的一线治疗首选药，目前倾向使用小剂量并递减至低剂量维持或停药。 包括单克隆抗体及多克隆抗体在内的抗淋巴细胞抗体，在辅助诱导免疫耐受和免疫抑制方面具有广阔的前景。这种生物性抑制剂可以特异性靶向免疫相关淋巴细胞，从而减少了对非免疫系统的损害，但可能会导致过敏反应、关节痛、肾炎、皮疹等不良反应。肝移植术后最常用到的是可选择性作用于抗IL-2R 上的他克莫司结合蛋白位点的单克隆抗体，如巴利昔单抗（basiliximab）和达利珠单抗（daclizumab）。研究表明，使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和抗CD52 单克隆抗体消除效应T 细胞的疗法可以与针对Treg 细胞和造血干细胞的疗法联合作为免疫耐受诱导策略。 2.2 肝移植免疫抑制治疗方案 目前肝移植受者术后最常用的是以Tac 为基础的免疫抑制方案。Tac 的起始剂量为0.1 mg · kg-1 ，移植后前3 个月（或更早期，如术后2 周）目标全血浓度谷值为10 ~ 15 μg · L-1，此后维持在5 ~ 10 μg · L-1；以Tac 为基础的免疫抑制方案中均应规范使用糖皮质激素，术中给予甲泼尼龙500 ~ 1 000 mg 或5 mg · kg-1 静脉注射，术后1 d 为200 mg · d-1，逐日递减，至第5 d 降至40 mg · d-1，第6 d 开始改用泼尼松20 mg · d-1 口服，此后逐月递减，第1、2、3 个月分别将剂量调整为15 ~ 20、10 ~ 15 和5 ~ 10 mg · d-1 口服，从第4 个月起根据具体情况考虑完全撤除。 以Tac 为基础的免疫抑制治疗联合用药方案主要有以下几种：1）Tac+ 小剂量MMF+ 皮质激素三联方案，MMF 的起始剂量为0.75 g（bid），1 个月后减至0.5 g（bid）；2）Tac+Aza+ 皮质激素三联方案，Aza 的用量为1 ~ 2 mg · d-1，单次给药，静脉或口服；3）Tac+皮质激素二联方案，Tac 的起始剂量为0.1 mg · kg-1，分2 次给药，前6 周的目标血药浓度为10 ~ 15 μg · L-1，此后控制到10 μg · L-1 以下；4）联合抗体诱导治疗的巴利昔单抗+Tac+ 皮质激素三联方案：巴利昔单抗于术中和移植后第4 d 各静脉注射20 mg，Tac 的起始剂量调整为0.1 ~ 0.15 mg · kg-1。 对于大多数移植术前携带丙型肝炎病毒（HCV）的患者，移植术后丙型肝炎通常会复发。HCV 携带者术后复发的诊断和治疗仍是一个重要的问题。大量研究表明糖皮质激素可导致HCV 携带者肝移植术后丙型肝炎的复发，丙型肝炎患者肝移植术后免疫抑制治疗应避免高剂量糖皮质类激素的使用。抗HCV 药物的出现彻底改变了移植后丙型肝炎管理的局面，如果丙型肝炎可治愈，肝移植术后免疫抑制治疗就不需要再考虑这一特殊人群。 肝移植术后育龄女性患者面临几个生育相关问题，包括避孕、妊娠安全、不孕症治疗、胎儿安全等。许多伴有不孕症的终末期肝病女性患者，在肝移植术后恢复了生育能力，从而使她们能够孕育子女。据报道，MMF 与致畸作用有关，应至少在计划怀孕前6 ~ 8 周停止；目前尚无CNI 对胎儿不良事件的报道。一般来说，移植术后1 年以上的患者可行CNI 单药免疫抑制治疗，届时再考虑妊娠比较安全。移植术后的孕妇应更加重视高血压、高血脂、肾功能的监测。 肝细胞癌患者肝移植术后复发率高达10% ~ 15%，研究表明，由于免疫抑制药物的使用，肝癌患者复发的风险更高。因此，他们需要维持低剂量免疫抑制治疗以降低肝癌复发的风险。在CNI 中，没有数据可以表明哪一种药物更好，但都应保证低剂量维持治疗。西罗莫司因其通过抑制血管内皮生长因子途径而阻断血管生成，因而对肝癌患者有良好的治疗作用。一项Meta 分析研究表明西罗莫司可以显著降低肝细胞癌患者肝移植术后复发率。还有研究表明西罗莫司能改善肝癌患者移植术后3 ~ 5 年的无复发生存率和整体生存率。进一步高质量的数据支持西罗莫司的使用可能会导致有肝癌病史的受者的免疫抑制指南发生改变。 3 肝移植免疫抑制研究进展 3.1 肝移植免疫耐受 在无免疫抑制药物维持治疗的情况下，免疫功能正常的个体对异基因移植物不发生免疫反应的现象称为移植免疫耐受（immune tolerance）。诱导移植免疫耐受是彻底克服移植排斥反应的最理想策略。现阶段，研究移植免疫耐受的产生机制及影响因素对于研发出免疫抑制作用更强、副作用更小、特异性更好的免疫抑制药物有重要意义。 诱导移植免疫耐受与移植物和受体的敏感状态、免疫抑制方案的使用等诸多因素有关。研究表明诱导免疫耐受状态的机制可能包括以下几个方面：非特异性抗原提呈细胞共刺激分子的缺失、调节分子的产生、同种异型抗体的溶解、大细胞室和血管床的质量衰减效应、HLA-Ⅱ抗原的低表达、Treg 细胞和未成熟DC 的增多、微嵌合体的形成。目前已经在实验研究阶段的免疫耐受诱导方案有：阻断T 细胞活化所需的共刺激信号，诱导T 细胞失能、过继输注Treg 细胞、定向调控辅助T 细胞亚群的分化以及造血干细胞移植等。 CD4+T 细胞在不同条件诱导下可分化为辅助性T 细胞1（T helper 1 cell，Th1）、Th2、Treg、Th17 等不同细胞亚群。有研究表明，Th1/Th2 向Th2 漂移可以诱导肝移植后的免疫耐受，也有研究认为移植排斥反应或免疫耐受状态的产生取决于Th17 和Treg 的平衡。这些研究提示，调控IL-6、TNF-α、TGF-β、INF-γ 等细胞因子定向分化初始T 细胞，或许可以实现肝移植免疫耐受。 肝脏具有独特的免疫监视功能，存在着独特的免疫调节特征、诱导免疫耐受优势，只有当机体免疫抑制途径功能失常或者接触活病原体和大量危险相关的分子时，才发生免疫效应。多种动物模型中都可以观察到肝移植术后的免疫耐受现象。临床肝移植虽与动物模型明显不同，但与其他器官移植相比仍具有独特的免疫学特征：一方面，病人如果不接受免疫抑制药物的治疗，术后会迅速发生移植排斥反应；另一方面，部分患者移植术后最终可以实现免疫抑制药物安全撤除。肝移植术后免疫耐受诱导的相关研究日益增多，但实际应用于临床上的有效方法仍然很少。如何在理论的基础上开展有益于患者的临床研究仍然是今后工作的重点。 3.2 肝移植免疫抑制药物撤退 匹兹堡中心在20 世纪90 年代初发现：部分肝移植受者在术后不使用免疫抑制药物的情况下仍能长时间维持稳定的移植物功能。随后，其他中心也相继报道了类似经验，对部分因癔症发作、严重感染等不同原因未能遵医嘱服药的病人在医学监督下实施了免疫抑制药物撤退。大量实验研究表明，免疫抑制药物撤退是可行的，大约有20% ~ 30% 的患者肝移植术后成功实现了免疫抑制药物撤退，停药1 年以上且肝功能、肝脏组织活检结果均正常。研究表明，免疫抑制药物撤退的成功实现可能与患者术后时间、年龄、原发病等因素相关。一项来自美国的多中心试验招募了20 名移植术后4 年以上的活体供肝移植儿童受者，其中12 例患者停药成功，已停止服用免疫抑制药物6年以上。该实验还招募了102 名公民逝世后捐献供肝移植成人受者，在肝移植术后6 年以内、6 ~ 11 年、超过11 年的3 个不同时间段的患者中，免疫抑制药物撤退成功的概率分别为13%、38%、79%；肝移植术后3 ~ 5 年，移植时年龄小于50 岁的患者与移植时年龄大于50 岁的患者免疫抑制药物撤退成功的概率存在显著性差异（0% vs 30%，P ＜ 0.05）；自身免疫性肝病（包括自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性肝硬化）患者比非自身免疫性肝病患者的急性排斥反应风险更高。这些免疫抑制药物撤退试验中入组的患者如何代表整个移植受者群体仍有待于进一步验证。另外，有研究发现，接受活体供肝移植的患者术后急性排斥反应发生率比接受公民逝世后捐献供肝移植的患者低。在迟发性排斥反应中，活体供肝的“保护”效应是否存在尚不清楚。目前还没有直接比较二者术后免疫抑制药物撤退成功率的研究，活体供肝移植和公民逝世后捐献供肝移植对于受体术后免疫应答的影响及其相关机制需要更多的研究数据来证实。 选择患者并实施免疫抑制药物撤退方案需要严格的入选标准，判断患者是否或何时可撤退免疫抑制药物目前尚无定论。免疫抑制药物撤退最理想的受试者是发生急性排斥反应风险最低的患者，而近期发生过排斥反应的患者则应排除在考虑范围之外。此外，有研究表明感染HCV 的患者也可以实现免疫抑制撤退，这可能与HCV 改变肝脏的免疫微环境有关。但是，肝功能异常或慢性肝炎病毒感染的患者排斥反应发生隐匿，难以早期及时发现，所以在考虑免疫抑制药物撤退之前应首选直接使用抗病毒药物根治肝炎病毒感染并改善肝功能。肝活检是评估患者是否可撤退免疫抑制药物的重要手段，不仅可以作为排除亚临床急性或慢性排斥和其他疾病的组织学证据，还可以评估免疫抑制药物撤退的安全性。但肝活检本身是一种有创操作，限制了大规模临床试验的实施。因此在实现免疫抑制药物剂量最小化或撤退的过程中，早日找到能够可靠预测术后急性排斥反应发生的生物标记物意义重大，目前已有相关研究筛选评估可能的生物标记物。研究显示：铁可以抑制肝损伤中T 细胞的活化，在调节肝内淋巴细胞反应中起重要作用，与铁代谢相关的组织型基因表达因子有望尽快应用于临床。许多类似临床试验目前正在设计或实施，这将有助于阐明肝移植免疫耐受相关机制，并确定是否有可能通过使用诊断性生物标记物来前瞻性地选择可实施免疫抑制药物撤退的患者。 3.3 肝移植免疫抑制前沿研究 Treg 细胞和间充质基质细胞对预防缺血性胆道损伤和促进免疫抑制最小化有一定作用，或许可以作为一种可行的细胞疗法在移植后早期诱导肝移植耐受。一项研究表明，移植受体体内外扩增了供体特异性抑制T细胞，在10 例活体供肝移植术后患者中，有6 例成功实现了免疫抑制药物撤退。这些临床研究结果数量有限，治疗时间、剂量等与临床实践有关的关键问题都需要阐明机制后才能考虑大规模应用证实。此外，鉴于在实验动物模型中，机械灌注的同种异体供肝在肝移植中免疫原性显著降低，因而使用机械灌注方法保存同种异体供肝很可能也会影响免疫抑制药物的使用。器官生物工程和异种移植的进展或许可以从根本上改变移植后免疫抑制的管理，前者可以使用脱细胞肝支架再植入患者来源的细胞，后者则将人干细胞注射到具有特定器官缺陷的动物体内或异种胚胎原基中。 4 结语 综上，肝移植免疫抑制治疗与研究的目标主要包括：1）明确肝脏移植排斥反应机制；2）优化肝移植免疫抑制治疗药物性能，完善肝移植免疫抑制治疗方案策略；3）基于临床判断实施药物剂量最小化甚至安全撤退，保证个性化合理化的免疫抑制治疗；4）继续深入研究移植免疫耐受以期早日诱导成功。今后的努力方向主要包括2 个方面：确定并应用安全有效的方法调节宿主的同种免疫反应，结合敏感的生物标记物检测免疫耐受状态并预测有可能发生的排斥反应，防范病人术后的并发风险，缓解病人维持药物治疗的经济负担；把握移植前后免疫抑制药物应用和移植后免疫监测，明确患者免疫状态并有效防治肝移植术后排斥反应，保障患者术后存活时间和生活质量。 关于我们 ●感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2018年第10期。 ●《药学进展》杂志, 由中国药科大学和中国药学会共同主办、国家教育部主管，月刊，80页，全彩印刷。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划，加强组稿约稿，深度挖掘、分析药学信息资源，在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相结合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实用性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子0.760，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构百余位极具影响力的专家组成。 |
|
|
