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今天是2018年11月30日 农历十月二十三 医麦客：实体瘤仍是一大障碍 2018年11月30日/医麦客 eMedClub/--现如今，免疫疗法在癌症治疗的巨大进展已经家喻户晓，但在1984年，美国国家癌症研究所（NCI）的医学博士Steven A. Rosenberg和同事输注白细胞介素2（IL-2）治疗33岁的转移性黑色素瘤患者Linda Taylor时，免疫肿瘤学还是一个新生领域。 Steven Rosenberg（图片来源：onclive） NCI对IL-2的早期临床试验有助于将免疫疗法从理论转化为实际，并且加深了人们关于T细胞反应的了解，这为称为过继性细胞疗法（ACT）的免疫疗法提供了基础。 基于T细胞的免疫肿瘤学疗法的分类 （图片来源：onclive） 目前，基于T细胞的ACT可分为：
一种新兴的细胞疗法是使用由CAR设计的自然杀伤细胞（CAR-NK），均被回输至患者体内以诱导抗肿瘤作用。总体而言，这些策略构成了不断发展的免疫肿瘤学领域的一个主要研究领域。 在临床试验中，ACT针对血液肿瘤表现出很强的疗效，FDA已经批准了针对成人和儿童某些复发性B细胞恶性肿瘤的两种抗CD19 CAR-T细胞疗法，即Kymriah和Yescarta。CAR-T细胞疗法在难治性白血病和淋巴瘤方面的成功促使美国临床肿瘤学会（ASCO）在2018年将其指定为“年度最佳进展”。 然而，已被证明，ACT针对实体瘤难以实现一致的成功。研究人员正在探索各种新颖的策略，以扩大这些突破性技术的效用。今年11月，在华盛顿特区举行的癌症免疫治疗学会年会（SITC 2018）期间强调了这些努力。Rosenberg和其他专家讨论了将ACT应用于实体瘤的挑战以及克服它们所取得的进展，他们期望通过这些努力最终会取得成功。 ACT之所以对实体瘤功效不佳，一部分原因是存在在B细胞恶性肿瘤中基本不存在的若干障碍：异质抗原表达、不利的免疫抑制微环境以及位点难以被输注T细胞追踪和浸润。对于TIL和CAR-T细胞疗法，实体瘤抗原表达的范围是一大问题。 TIL治疗的目标是增强患者先前存在的肿瘤反应，使用从肿瘤组织分离的抗肿瘤反应性TIL并在实验室中扩增以进行再输注。TIL可靶向多个肿瘤表位，但“我们不知道注入的大多数细胞能识别哪些抗原”，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Chantale Bernatchez博士如是说。 TIL：靶向肿瘤新生抗原 Rosenberg及其同事是第一批使用TIL治疗转移性黑色素瘤的研究小组，转移性黑色素瘤是最具致突变性的癌症之一。经过多年的改进，TIL治疗目前可以在约30％的转移性黑色素瘤患者中实现完全持久的消退。对黑色素瘤反应的TIL的DNA研究表明，它们识别由健康的黑素细胞和黑素瘤表达的分化抗原；癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA），主要限于胚胎和癌细胞；以及肿瘤新生抗原（neoantigen），一种在癌细胞表面发现的蛋白质片段，在正常组织中不存在，来自该患者肿瘤中‘新’的DNA突变。 Rosenberg说，全外显子组和RNA测序的进展促进了新生抗原的鉴定，并打开了将ACT应用于常见上皮癌的大门，他说“大多数人认为常见的癌症不具有免疫原性， 但是......几乎所有的上皮癌都含有被患者自体免疫系统识别的突变”。 2018年6月，权威学术期刊Nature Medicine上，Rosenberg的团队描述了用自体TIL成功治疗转移性乳腺癌乳腺癌病例。在参加试验之前，患者已经接受了5到6次治疗，包括多种化疗和激素治疗。Rosenberg说：“她的胸壁有肿瘤，肝脏有多处大的病变，淋巴结转移。”选择的TIL能靶向由患者的肿瘤表达的4种独特新生抗原，在接受输注的六周后，患者的原发性肿瘤负荷减少一半。随后的成像显示疾病完全消退，并且她在差不多2.5年后仍然没有癌症。 推荐阅读：NCI大牛罗森伯格利用TIL治疗晚期实体瘤，视频详述首例乳腺癌患者治疗后两年无癌生存丨医麦猛爆料 Judy Perkins（图片来源：abc） “这是一种可行的治疗方法。我们已经证明它可以用于胆管肿瘤、结肠癌、宫颈癌和乳腺癌患者，“他承认反应率很低，“但我们现在有一个蓝图来攻击癌症中的独特突变，将其提升为一种更广泛地治疗癌症患者的方法。” CAR-T、TCR-T：靶向肿瘤新生抗原、多种抗原 CAR-T和TCR-T细胞疗法也是抗原依赖性的。对外周血中收集的T细胞进行工程改造，使其能够表达识别癌细胞表面（CAR）或其内部（TCR）表达的1种抗原的合成受体。输注后，CAR构建体与肿瘤抗原的结合能引发CAR-T细胞的强效杀伤，使用CAR而不是TCR的优点在于：与TCR不同，CAR-T细胞不依赖于人白细胞抗原（HLA）来进行抗原识别。 希望之城的Christine Brown博士一直专注于开发用于胶质母细胞瘤和其他脑癌的CAR-T细胞，她认为鉴定靶抗原是将CAR-T细胞治疗应用于实体瘤的最大挑战。实体瘤中的异质抗原表达提供了许多潜在的靶标，但很少有抗原是肿瘤细胞专有的。她说，“我们需要更多地了解肿瘤中可能的抗原靶标是如何在正常的必需组织上表达的”。 Christine Brown（图片来源：cityofhope） 一些研究者使用CAR或TCR进行了修饰以靶向在肿瘤中过表达、同时在正常组织中表达的抗原，已经报告了严重的靶向/脱靶（on-target/off-tumor）毒性。而TIL治疗很少发生自身免疫毒性，可能是因为新生抗原是其免疫反应的主要驱动因素。 因此，Rosenberg认为使用靶向新生抗原的TCR和CAR将更安全，但CAR仅与很少发生突变的细胞表面蛋白结合。癌症随着生长或响应于选择性压力而改变，并且CAR-T细胞疗法治疗的患者会发生抗原丢失或逃避，这说明CAR需要靶向多种抗原。 为了实施成功的ACT，T细胞需要以足够量运输至肿瘤组织。调节T细胞运输、浸润和活动的机制是肿瘤特异性的。 然而，T细胞如何进入大脑并浸润大脑可能与它们流向其它肿瘤的方式非常不同。 尽管大多数常规疗法不能跨越血脑屏障，但Brown表示CD19 CAR-T在血液系统恶性肿瘤患者中的早期试验结果表明，T细胞可以到达中枢神经系统。更多证据表明，全身给予CAR-T细胞可以到达大脑，其中检查点抑制剂静脉内给予脑转移黑色素瘤患者。 Brown的团队一直在评估局部递送CAR-T细胞到脑肿瘤中，即直接注射到患者的肿瘤部位或侧脑室（制造脑脊液）。研究表明，局部递送细胞在等剂量下更有效。 2016年，Brown及其同事发表了一例男性患有高度侵袭性/复发性胶质母细胞瘤的病例，通过颅内输注的CAR-T细胞进行治疗，这些细胞被设计成靶向IL-13受体α2抗原。他的局部肿瘤完全消退，但在7.5个月后，出现了新的病变。他没有经历任何严重的不良事件，Brown的团队正处于评估的早期阶段，与全身递送相比，局部递送降低了靶向/脱靶（on-target/off-tumor）毒性的风险。此外，他们还在进行临床前研究，以确定CAR-T细胞是否可以用针对大脑的归巢分子进行基因修饰。 推荐阅读：完败CD8 T！City of Hope最新研究表明，CD4 CAR T细胞治疗GBM介导更出众的抗肿瘤活性丨医麦猛爆料 在另一项研究中，希望之城的研究人员正在对HER2阳性乳腺癌患者进行HER2特异性CAR-T细胞治疗，这些患者已扩散至大脑或脑膜炎。CAR-T细胞将通过脑室内递送直接给予受试者的大脑。这项1期试验预计招募30名患者，是首次使用CAR-T治疗HER2阳性脑转移患者，并且是首次使用新的给药途径。 一旦CAR-T细胞运输至肿瘤部位，肿瘤微环境会抑制T细胞浸润、增殖和功效。微环境缺氧并且营养耗尽，其特征在于酸性pH和氧化应激，含有大量抑制性免疫细胞（如T调节淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞和髓样抑制细胞，过度表达趋化因子、细胞因子和其他抑制因子。此外，基质因素也可能给浸润提供物理屏障。 在TIL输注之前，立即施用淋巴清除方案可以通过消除抑制性细胞并使肿瘤更容许T细胞浸润，有利于重塑肿瘤微环境。 微环境的复杂性使其成为一个具有挑战性的问题，包括Brown在内的几个小组一直在努力开发更好的小鼠模型，以阐明最有可能改善治疗的途径并且确保微环境不会抑制CAR-T细胞并阻碍其功效。 大多数ACT研究都使用免疫受损模型和人类T细胞，但现在已经可以获得具有完整免疫系统的小鼠模型和小鼠T细胞，从而产生一些兴奋。“我们还在研究'人性化'小鼠，为测试CAR-T疗法时提供人体免疫系统，”Brown说。 增强免疫应答的组合疗法有利于改善肿瘤微环境。希望之城计划进行一项试验，将使用CAR-T细胞疗法和阻断PD-1的免疫检查点抑制剂nivolumab联合治疗患者，这不仅能增强CAR-T治疗的有效性，而且还刺激内源性免疫反应。 NCI和MD安德森癌症中心也在进行将ACT与PD-1抑制剂联合的试验，包括针对转移性黑色素瘤的TIL治疗与PD-1抗体pembrolizumab的联合。 在CAR-T细胞或TIL回输至患者体内之前，必须在实验室中进行扩增，直到抗肿瘤细胞群达到足够的数量以进行治疗。 TIL治疗需要输注比CAR-T细胞治疗更多的细胞来产生客观的临床反应（10-150x10^9/kg vs 1-2x10^6/kg）。有人认为，制造过程耗时且复杂是TIL治疗的最大障碍，因为这大大限制了可以治疗的患者数量和治疗的及时性。 （图片来源：miltenyibiotec.com） |
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