菌群和代谢物如何影响代谢性疾病

文献ID

Cani, P. D. (2019).Microbiota and metabolites in metabolic diseases. Nature Reviews Endocrinology. doi:10.1038/s41574-018-0143-9

Microbiota and metabolites in metabolic diseases

摘要

2018年有超过4000篇肠道菌群相关的科研文章发表，其中相当大的一部分是研究心脏和代谢紊乱（cardiometabolic disorders）同超重及肥胖的关系。这些研究不仅仅关注在特定的细菌、或者特定营养成分，还发现一些新的代谢物，阐述了一些全新的机制和潜在治疗干预策略。

关键进展

·粪便盐度（faecal salinity）可影响肠道菌群，造成Bifidobacterium和 Akkermansia的丰度降低。

· 咪唑丙酸（Imidazole propionate）在2型糖尿病患者中增加，直接导致胰岛素抵抗发生和进展。

· Bifidobacterium和Akkermansia muciniphila与2型糖尿病患者的低度炎症和胰岛素抵抗密切相关。

图1. 菌群分子和代谢物影响代谢的新机制。肠道微生物产生的代谢产物可以改善或者改变代谢。例如：Bifidobacterium和Akkermansia可产生短链脂肪酸 (SCFAs)，与脂肪重量降低、胰岛素敏感性改善、肠道屏障功能改善等相关。吲哚（indole）可降低肝脏炎症。三甲胺（TMA）可在肝脏转化为氧化三甲胺（TMAO），促进动脉粥样硬化发生及进展。咪唑丙酸（imidazole propionate）可以激活p38γ–p62–mTORC1，进而抑制胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）的功能，阻断胰岛素受体通路，导致胰岛素抵抗。（其中，TMA , trimethylamine，三甲胺；TMAO, trimethylamine N-oxide，氧化三甲胺）

正文

在过去的15年中，大量研究表明，肥胖、2型糖尿病和心血管疾病同肠道菌群组成和功能改变密切相关[1]。其中大部分研究聚焦在营养物质（如脂肪酸等）的调节，也包括糖类和膳食纤维的组成[2,3]。许多研究探讨了特定细菌代谢产物的作用，例如，不易消化的碳水化合物经肠道微生物发酵产生的SCFAs对宿主代谢的影响。关于膳食纤维和益生元的研究也越来越多，它们被认为可以选择性的被部分宿主微生物利用，从而给健康带来益处[3]。肠道微生物还可以对食物成分进行转化，例如，食物中的肉碱、胆碱或卵磷脂被转化产生氧化三甲胺(TMAO)，可促进啮齿动物模型的动脉粥样硬化的发生，也是人类心血管疾病的独立危险因素[4](图1)。

基于这些数据，微生物衍生分子（microbiota-derived molecules）被认为是关键的代谢调节因子，可以作用于全身不同的器官，并最终以有益或有害的方式调控一系列功能。除了TMAO作为一个潜在的关键角色的例子外，其他微生物产生的代谢物，如芳香氨基酸产生的代谢物，也与肝脏中的抗炎过程有关。然而，只有少数研究清晰阐述了特定的微生物源氨基酸代谢物（microbiota-derived metabolites of amino acids）导致疾病发生的分子机制。以下重点将介绍2018年发表的三个描述微生物产生的代谢物如何导致疾病发生的研究案例。

研究案例1.

Koh, A. et al. Microbially produced imidazole propionate impairs insulin signaling through mTORC1. Cell 175, 947–961 (2018). IF=31.398

这项研究发现，肠道菌群产生的组氨酸衍生代谢物丙酸咪唑（imidazole propionate），可促进胰岛素抵抗的发展，并最终导致2型糖尿病[6]。该研究首先比较了肥胖和T2DM患者、以及BMI相匹配的非T2DM患者的血液非靶向代谢组结果，发现T2DM患者的4种氨基酸代谢物水平高于对照组。通过常规小鼠和无菌小鼠或抗生素处理小鼠等实验，证实丙酸咪唑是唯一一种有所提高的代谢产物。在第二组649人的队列中，Koh和同事们进一步证明，首次接受治疗的T2DM患者丙酸咪唑的水平高于葡萄糖耐量正常的患者。结合体外模型和动物模型，研究者阐述了丙酸咪唑致糖代谢紊乱发生的分子机制：丙酸咪唑是细胞内胰岛素受体信号级联的抑制剂，咪唑可以激活p38γ-p62-mTORC1通路，从而抑制胰岛素受体底物蛋白和mTORC1复合物的形成，影响mTORC1调节包括胰岛素受体级联在内的多种通路。因此，这种丙酸咪唑化合物会损害细胞对胰岛素做出正确响应的能力，从而引发胰岛素抵抗，最终导致T2DM。

这项研究非常出色的展示了，如何把一个细菌代谢分子同T2DM之间建立相关关系，并进而提出一个新颖的机制，解释特定的分子如何有助于破坏代谢途径、引起代谢紊乱(图1)。

研究案例2.

Seck, E. H. et al. Salt in stools is associated with obesity, gut halophilic microbiota and Akkermansia muciniphila depletion in humans. Int. J. Obes. https:///10.1038/s41366-018-0201-3 (2018).

 IF=5.151

除了以上讨论的经典营养素外，高盐摄入也与心脏代谢危险因素和代谢紊乱有关。到目前为止，关于这一主题的大多数研究，是关注盐作为一种特殊矿物质的作用，及其对心脏病和肥胖症的影响。考虑到几千年来盐在食品工艺中一直被用于防止环境微生物的增殖、进而延长食品的保存期，El Hadji Seck及同事研究了盐摄入量、肠道微生物群组成和肥胖之间的关系。

通过对一组来自不同地区的包含1326份粪便样本进行粪便言对测量，研究者发现，肥胖人群的粪便盐度有所增加，高盐度甚至可以作为独立于年龄、性别、国籍的肥胖预测因子。他们还发现粪便盐度与体重之间存在剂量依赖关系，表明肠道盐分水平与肥胖之间存在联系。164份样品的宏基因组分析显示，盐度与微生物多样性呈反比关系：粪便盐度越高，对应样本肠道菌群多样性越低。此外，这项研究还利用培养组学方法，以盐培养基来研究嗜盐细菌：他们分析了572个样本，培养出超过85000个细菌菌落，分离出64个不同的嗜盐物种，其中包括21个新物种，以及41个已知单从未在人体中发现的物种[7]。除了嗜盐菌的富集，粪便盐度也与特定细菌（包括双歧杆菌和嗜酸恶杆菌）的耗竭相关。这两种细菌可以产生短链脂肪酸SCFAs，都与代谢紊乱、低度炎症、胰岛素抵抗和2型糖尿病[8,9]呈负相关。这些微生物代谢产物参与调节多种靶点，如葡萄糖、脂质和能量代谢，也参与免疫和癌症[1]。双歧杆菌Bifidobacterium长久以来被当做益生菌，认为对人体健康有益；而A. muciniphila则通常被考虑为二代益生菌。

因此，这项研究通过测序组学和培养组学的方法，阐明了一种微量营养素（如盐）导致与肥胖相关的代谢疾病发生的新机制，证实肠道微生物群的组成不仅与肥胖有关，还与盐度有关。过量的盐摄入可以降低如双歧杆菌和嗜酸恶杆菌等有益菌的水平，富集嗜盐菌，从而影响肠道菌群平衡。

研究案例3.

Pedret, A. et al. Effects of daily consumption of the probiotic Bifidobacterium animalis subsp. lactis CECT 8145 on anthropometric adiposity biomarkers in abdominally obese subjects: a randomized controlled trial. Int. J. Obes. 

https:///10.1038/s41366-018-0220-0 (2018).

IF=5.151

这项研究也与双歧杆菌Bifidobacterium和A. muciniphila密切相关，证明一种特定的双歧杆菌菌株：动物双歧杆菌乳亚种CECT8145（Ba8145, Bifidobacterium animalis subsp. lactis CECT 8145）可用于治疗肥胖，获得更好的治疗改善的效果[8]。在这项随机双盲安慰剂对照试验中，受试者分别服用活菌Ba8145、热灭活Ba8145、或者安慰剂3个月，发现：Ba8145组腰围（waist circumference）、腰围/身高比（waist circumference/height ratio）和锥削指数（Conicity index, CI）减少，BMI下降，内脏脂肪面积减少，这种改善效果在女性中尤为明显。热灭活Ba8145组也表现出腹部肥胖指标、舒张压和胰岛素抵抗指数显著改善。需要注意的是，研究证实，Ba8145活菌摄入与A. muciniphila的丰度增加相关，而热灭活Ba8145处理不会影响A. muciniphila的丰度。因此，还很难确定A. muciniphila丰度增加，是否为肥胖表型改善的必要机制。

遗憾的是，本项研究未对微生物代谢产物进行研究；补充活菌和热灭活菌对宿主代谢的影响是否存在差异也有待进一步确定。更深入地了解特定细菌、代谢物的存在和宿主代谢之间的联系，将具有重要的科学意义和产业转化价值。

总结

综上所述，2018年发表的这一系列研究发现了一些全新的机制，这些机制将特定细菌的存在或代谢产物的产生与代谢紊乱的发生联系起来。同时，这里讨论的研究数据和结果非常好的支持了以前的临床前工作。更为重要的是，这些数据展示了特定的微生物代谢产物或细菌是如何与氨基酸或盐等营养物质相联系的，从而为预防干预措施甚至治疗方案的发展提供了未来的前景。

References

1. Cani, P. D. Human gut microbiome: hopes, threats and promises. Gut 67, 1716–1725 (2018).

2. Makki, K. et al. The impact of dietary fiber on gut microbiota in host health and disease. Cell Host

Microbe 23, 705–715 (2018).

3. Gibson, G. R. et al. Expert consensus document: the International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 14, 491–502 (2017).

4. Brown, J. M. & Hazen, S. L. Microbial modulation of cardiovascular disease. Nat. Rev. Microbiol. 16, 171–181 (2018).

5. Beaumont, M. et al. The gut microbiota metabolite indole alleviates liver inflammation in mice. FASEB J. 32, 6681–6693 (2018).

6. Koh, A. et al. Microbially produced imidazole propionate impairs insulin signaling through mTORC1. Cell 175, 947–961 (2018). IF=31.398

7. Seck, E. H. et al. Salt in stools is associated with obesity, gut halophilic microbiota and Akkermansia muciniphila depletion in humans. Int. J. Obes. https:///10.1038/s41366-018-0201-3 (2018). IF=5.151

8. Pedret, A. et al. Effects of daily consumption of the probiotic Bifidobacterium animalis subsp. lactis CECT 8145 on anthropometric adiposity biomarkers in abdominally obese subjects: a randomized controlled trial. Int. J. Obes. https:///10.1038/s41366-018-0220-0 (2018).IF=5.151

9. Cani, P. D. & de Vos, W. M. Next-generation beneficial microbes: the case of Akkermansia muciniphila. Front. Microbiol. 8, 1765 (2017).

10. Hill, C. et al. Expert consensus document: the International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 11, 506–514 (2014).

解读人：韩丽娟