新旧交替之际,首先了解下2018年HR+早期乳腺癌有哪些治疗进展, 我国乳腺癌发病率仍在快速增加中 乳腺癌严重威胁中国乳腺癌患者的生存,2018年发布的2014年中国乳腺癌数据[1]显示 ,中国乳腺癌新发病人口已经达到27.8万人,由乳腺癌导致的死亡达到6.6万,而且中国乳腺癌的发病率仍在快速增加中[2]。 乳腺癌的治疗由不同的进程程度决定[3]。
近些年来乳腺癌的治疗取得很大的进步,今年更是有多项令人惊喜的临床研究结果获得了报告,本文将分别针对2018年早期和晚期乳腺癌重要的临床研究进行回顾。 HR+早期乳腺癌研究进展 1 TAILOR-X研究:低危患者化疗降阶 TAILOR-X研究[4]是一项随机III期研究,在HR+HER2-淋巴结阴性、21基因复发评分中等(11-25分)的早期乳腺癌患者中,对比化疗+内分泌治疗和单纯内分泌治疗。 研究入组了10273例患者,其中包括21基因评分中等的患者6711例,随机接受化疗+内分泌治疗和单纯内分泌治疗。采用非劣效设计,非劣效界值预设为1.322。 最终,该研究达到非劣效性主要研究终点,在意向性人群(ITT)中单纯内分泌治疗组的无浸润性疾病复发生存(iDFS)不劣于化疗联合内分泌治疗组(HR 1.08, 95% CI 0.94, 1.24, P=0.26)。 在9年时,两组间具有相似的iDFS(单纯内分泌83.3% vs 化疗内分泌84.3%)、无远处复发间期(单纯内分泌94.5% vs 化疗内分泌95.0%)、无远处局部复发间期(单纯内分泌92.2% vs 化疗内分泌92.9%)和总生存(OS;单纯内分泌93.9% vs 化疗内分泌93.8%)。 图1 TAILOR-X研究中,ITT人群9年事件发生率数据 化疗的获益在不同的RS评分和年龄(P=0.004)不同,化疗在年龄≤50岁和复发评分16-25分的患者中有获益。 图2 不同年龄组患者中两种治疗方案的比较 在HR+HER2-腋窝淋巴结阴性且RS评分11-25分的早期乳腺癌患者中,辅助内分泌治疗与化疗内分泌治疗具有相似的疗效,但也显示年龄≤50岁的患者依然能够从化疗中获益。因此NCCN指南[5]推荐对淋巴结阴性HR+HER2-且T>0.5cm的患者应用21基因检测指导方案选择。 2 ASTRRA/HOBOE:强化绝经前HR+患者内分泌联合卵巢功能抑制(OFS) 绝经前HR+早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗联合OFS的应用一致存在争议。
因此如何进一步在临床中选择联合OFS与否仍需证据支持。ASCO上报告的ASTRRA[11]和HOBOE据[12]为此进一步提供了证据。 ■ ASTTRA研究 ASTTRA研究是一项前瞻性、随机、Ⅲ期临床研究评价了针对绝经前状态或化疗后卵巢功能恢复的HR+乳腺癌患者,OFS联合他莫昔芬治疗的有效性。主要研究终点和次要研究终点分别为5年DFS率和OS率。 研究招募1483例绝经前(年龄≤45岁)的HR+早期乳腺癌患者,既往完成了根治性手术、新辅助或辅助化疗。根据卵泡刺激素(FSH)的水平和月经情况,在2年内每6个月进行一次卵巢功能评估。当被确认为绝经前或者月经周期恢复时,则随机分组至接受5年他莫昔芬组(T-only)或5年他莫昔芬+2年OFS组(T+OFS)治疗。最终有1282例患者被纳入研究当中。 图3 ASTTRA研究设计 中位随访63个月结果显示:
图4 ASTTRA研究主要终点结果 结论认为,对于绝经前和化疗导致的闭经恢复后,在他莫昔芬的基础上联合OFS能够显著改善患者预后。 ■ HOBOE-2研究 HOBOE-2(Hormonal BOne Effects-2)研究是一项多中心随机III期研究在绝经前乳腺癌患者中比较他莫昔芬+曲普瑞林(T)、来曲唑+曲普瑞林(L)或唑来膦酸+来曲唑+曲普瑞林(ZL)治疗。 图5 HOBOE-2研究方案 共纳入1065例ER/PR+的早期乳腺癌患者,最后一次月经在随机前1年内,随机接受T、L或ZL。
图6 HOBOE-2研究中T组、L组和ZL组DFS比较 安全性分析显示L组26例患者(7%),ZL组59例患者(17%)由于毒性或患者拒绝而早期停止指定治疗。T组、L组、ZL组的3-4级不良反应的发生率分别为4%、7%、9%。ZL组出现了4例下颌骨坏死。 在绝经前HR+早期乳腺癌患者中,唑来膦酸+来曲唑+OFS相较于他莫昔芬+OFS可以显著改善DFS;唑来膦酸+来曲唑依从性是问题;唑来膦酸+来曲唑和来曲唑的毒性更强。 越来越多的证据显示,内分泌治疗基础上联合OFS,能够改善绝经前患者的预后,但是如何选择适合接受OFS治疗的患者仍需要进一步探索,今年ASCO上公布的TEST-SOFT研究STEPP分析通过将不同风险因素进行组合进而评估患者的复发风险,为患者的选择提供了参考手段据[13]。联合OFS的安全性管理也是后续研究应关注的方向。 3 AERAS研究和EBCTCG META分析:延长内分泌治疗的利与弊 对于HR+乳腺癌患者来说,即使接受了5年的标准内分泌治疗,但在完成之后的15年后依然面临远处复发的风险[14]。然而延长辅助内分泌治疗超过5年的临床研究还存在矛盾[15]。SABCS上公布的AERAS研究[16]和EBCTCG的META分析[17]对延长内分泌治疗的模式进行了进一步探索。 图7 延长辅助内分泌治疗超过5年的研究结果仍存在矛盾 ■ AERAS研究 AERAS研究(阿那曲唑延长辅助治疗随机试验)是一项芳香化酶抑制剂(AI)辅助治疗延长至10年的前瞻性随机、多中心、开放性的Ⅲ期试验。 该研究显示:
图8 AERAS研究显示,延长阿那曲唑治疗至10年显著提高DFS率 ■ EBCTCG META分析 EBCTCG META分析是由早期乳腺癌临床试验协作组(EBCTCG)发起的一项纳入12项随机试验超过2万人的荟萃分析。 图9 EBCTCG META分析共纳入12项随机试验 其结果显示:
延长辅助内分泌治疗超过5年会给患者带来临床获益[18],但同时也会带来不良反应[19]和经济成本的增加,因此在临床实践中决定患者的治疗路径需要更加个体化的决策,需要考虑风险、疗效、毒性和依从性的管理[20],期待未来能够更多的手段来解决精准治疗的问题。 参考文献 [1]陈万青等,中国肿瘤2018年第27卷第1期 [2]陈万青等,中国肿瘤临床2015年第42卷第13期 [3]https://www./professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf [4]Joseph Sparano et al. ASCO 2018; N Engl J Med 2018;379:111-21. [5]https://www./professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf [6] Prudence A. Francis, M.D., et al. N Engl J Med2015;372:436-46. [7] Gini Fleming, MD et al. SABCS 2017 [8] Olivia Pagani, M.D., et al. NEngl J Med 2014;371:107-18. [9] Prudence A. Francis, SABCS2017 [10] Michael Gnant, et al. LancetOncol2011; 12: 631–41 [11]WooChulNoh et al. ASCO 2018 [12]Francesco Perrone et al. ESMO2018 [13]Meredith Regan et al. ASCO 2018 [14]Pan et al. NEJM 2017. [15]vanHellemond IEG et al. Curr. Treat. Options in Oncol. (2018) 19: 26 [16]ShoichiroOhtani et al. SABCS 2018 [17]EBCTCG. SABCS 2018 [18]https:///10.1038/s41571-018-0145-5 [19] JNCI J Natl Cancer Inst (2018) 110(1): djx141 [20] William Gradishar. ASCO 2018
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