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责编丨迦溆 铜绿假单胞杆菌（Pseudomonas aeruginosa）是一种重要的条件致病菌，可以引起动植物以及人类多种器官发病，在烧伤患者、肺脏囊胞性纤维症患者、慢性阻塞性肺病和支气管扩张较等免疫功能不全的患者中尤为常见，对大众健康具有较大的威胁【1】。铜绿假单胞杆菌与其它临床致病菌相比具有相对较大的基因组，因此该菌能够以复杂多变的胞内调控机制适应环境，可利用不同的胞内代谢和毒力系统导致急性和慢性肺部感染。 蛋白分泌系统在胞外酶和毒力基因的分泌过程中扮演着重要角色，目前认为III型分泌系统（T3SS）是铜绿假单胞杆菌最主要的毒力武器，主导急性感染，而VI型分泌系统（T6SS）在慢性感染的过程中具有重要的作用【1】。国际上针对铜绿假单胞杆菌引起的慢性肺部感染的发生机制研究相对较少, 并且缺少直接的证据来证明铜绿假单胞杆菌在入侵过程中的胞内调控转型及相应的表达谱变化，无法切实反映蛋白分泌系统在铜绿假单胞杆菌临床感染中的作用。 2019年1月7日，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室周西坤副研究员团队和生命科学学院张修月教授团队在Nature Microbiology上发表了题为TesG is a type I secretion effector of Pseudomonas aeruginosa that suppresses the host immune response during chronic infection的研究论文，报道了铜绿假单胞杆菌引发慢性肺部感染的一种新机制。 研究人员首先通过建立小鼠急性和慢性肺部感染模型，利用原位转录组测序的方法对铜绿假单胞杆菌在两种不同入侵模型中的表达谱进行分析，验证了T3SS在急性肺部感染模型中高表达，而T6SS则只在慢性肺部感染中高表达，一方面为两大分泌系统的功能提供了直接的证据，另一方面也证明了原位转录组测序分析的可靠性。另外，通过比较转录组分析，发现一段包含7个基因（PA4139-PA4145）的基因簇同时在急性和慢性肺部感染模型中表达，而且在慢性疾病过程中呈明显高表达。通过蛋白晶体结构与功能预测，发现这段基因簇包含未知的T1SS，与大肠杆菌的同源序列比对分析和前期对铜绿假单胞杆菌的转录组分析显示PA4141可能是一种广泛分泌型毒素蛋白，在机体感染尤其在慢性肺部感染形成过程中发挥重要作用。 进一步将该效应蛋白TesG敲除后，铜绿假单胞杆菌介导的小鼠慢性肺部感染能力显著降低。深入机制研究发现：TesG蛋白可由真核细胞网格蛋白介导的内吞作用进入巨噬细胞胞内，并通过竞争性抑制真核细胞small GTPase家族蛋白（如RhoA）的激活，从而抑制下游一系列的细胞炎症反应（下图），如炎症细胞的募集、巨噬细胞细胞的骨架重排以及粘附和吞噬能力。 综上所述，这项研究揭示由铜绿假单胞杆菌I型分泌系统分泌的新型效应蛋白TesG，通过抑制宿主免疫反应从而导致细菌性肺脏慢性感染的形成和维持，也进一步证实真核细胞small GTPase在病原菌—宿主互作过程中扮演重要角色，提示靶向干预TesG对small GTPase的抑制可为治疗铜绿假单胞杆菌导致的慢性肺部感染提供新的策略。 原文链接：https://www./articles/s41564-018-0322-4 参考文献： 1、Hauser, A. R. The type III secretion system of Pseudomonas aeruginosa: infection by injection. Nat. Rev. Microbiol. 7, 654–665 (2009). |
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