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门外汉进行行业研究最好的办法是阅读相关课本而不是翻看券商研报得到碎片化、难以下噎的东西。本文内容参考郭增军《新药的发现与筛选》（2017版）将新药的基础知识整理出笔记予以分享，仅供参考。 上一篇系统的对新药相关的基本概念做了介绍，本篇文章介绍中药新药和化学合成药新药研究开发的思路与方法，下一篇将介绍生物药品的研发思路和方法。  新药的开发研究是一项系统工程、涉及药剂学、药理学、毒理学、药物分析、药物动力学和临场医学等诸多学科。新药主要包括中药和天然药物、化学药品和生物制品三种。本篇主要介绍前两种。 这一部分先介绍中药新药的开发思路及方法。 首先，明确中药新药的研究来源于两大方面。一是从天然活性成分出发寻找一类新药，二是通过现有中药的二次开发、复方优化等开发新药。 中药新药的有3种集中研发模式： 模式1：采用植物化学方法从中草药中寻找先导化合物，经过结构优化开发化学药物，该种模式使用最多。具体如下： 模式2：根据传统的中医药学经验，进一步开发新的中成药；该模式涉及中医，所以仅在中国适合。  模式3：（欧洲模式）既阐明有效和有毒成分及其作用机制，又改进制剂保留复方作用，如银杏提取物。  中药新药的开发是一件很难的事情，需要庞大的经费，同时又是一个复杂的高科技秘籍系统工程。根据国外成熟的经验，大约平均一万个化合物有望形成1个新药，成功率很低，且周期在10年以上，投资金额在2-2.5亿美元。 中药新药研发的思路和方法大致如下：  以上图可见，从天然药物或者中药中开发一类创新药物的前提在于能否从重要或者天然药物中分离得到新结构的活性化合物。 从天然药用植物资源中寻找独特的结构新颖的活性成分，进一步研制出高效、低毒的创新药物，大自然中种类繁多的植物、动物和微生物，提供了各式各样的化合物。1805年从罂粟中首次分理处单体化合物吗啡，开创了从天然产物中寻找活性成分的先河，紧接着陆续从植物中分离出马钱子碱、咖啡因、依米丁、金鸡纳碱、奎宁、阿托品、尼古丁、地高辛、可卡因及可待因等具有活性的单体化合物。 二战时候20世纪最伟大的成就之一——青霉素的偶然发现及广泛应用扩大了天然药物的研究范围。意义重大的标志性天然药物的发现包括：1966年WALL等人从中国特有植物珙桐科植物喜树分离出了一种具有显著抗肿瘤活性的生物碱——喜树碱，后经过结构修饰诞生了抗癌药物伊立替康和托泊替康；20世纪晚期，BEER和Johson分别从长春花中提取并发现了抗癌药物长春碱和长春新碱；美国Merck公司筛选开发并于1987年被批准上市的用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症的药物洛伐他汀也是具有里程碑式标志的天然药物之一。而从天然药物中研发新药最引人注目的成果是紫杉醇，作为治疗卵巢癌的首选药物于1992年上市。而我国70年代以来两个举世公认的划时代意义的药物是——麻黄碱和青蒿素，都是从常用的中药中发掘出来的。商业使用方面，美国的施贵宝公司在2000年仅紫杉醇单一品种的销售额就高达16亿美元，2002年加上多烯紫杉醇的销售额更是高达30亿美元，占当年抗癌药物总销售额的三分之一。 目前国外以天然产物作为药物的主要有两类：一是单体成分，如吗啡、麻黄碱、青霉素、利血平、青蒿素、紫杉醇等；另一类是混合成分，如银杏叶制剂等。但天然产物作为药物有其致命的瓶颈：一是复杂的结构使得进行结构修饰和全合成具有一定的难度；二是其在自然界中的含量太低。 天然产物活性步骤的研究步骤如下：  （1 调研或者广泛筛选找需要开发的目标天然药物，对改药进行体内药效学评价，确认其开发价值，并在有效部位建立活性测试模型或者指标； （2 根据原料药中的化学成分的性质粗分为几个部位，按照等剂量不等强度的原则对每个部分均进行活性测试，确定活性部位。如果每个部分就有活性但活性均不强，说明粗分失败，需要改用其他方法粗分，直至找到某几部分活性强、剩余部分无活性或者活性较弱为止。 （3 采用各种色谱方法对活性部位进行分离，对每次分离部分进行活性测试，剔除无效组分，直至追踪到活性成分。 （4 根据理化性质和波谱数据确定单体化合物的化学结构，对已明确的化合物结构进行评价； （5 对有开发价值的化合物进行结构修饰和构效关系研究，将其开发成创新药物； 以上讲了从天然活性成分中寻找新药的大致方法，而另外一部分现有中药的二次开发是指对过去研究方得出的一些不太成熟的成果进行系统学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。如混合组分的药物可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效。另外可以选择对复方再优化开发新药。 其次介绍化学合成药研发的思路与方法。 主要从从天然的产物中寻找新颖的先导化合物、现有药物作为先导化合物的结构改造、仿制安全有效且市场需要的国外新药三方面说明。 先导化合物是研制创新药的前提，也是整个决定性因素。先导化合物的来源具有多种途径，从天然产物中寻找有活性的先导化合物作为先导物创制新药药学工作者公认的最有效途径之一。天然产物又称次级代谢产物，包括植物、动物和微生物，其所含的生物碱、多糖、苷类、缁体和萜类等成分均为重要的新药来源。从药用植物中发现新的先导化合物并进行结构修饰并进一步发明新药是21世纪合成新药研究的重要部分。先导化合物通过筛选或者合理的药物设计两种途径发现，其难点在于至今尚未找到一种与鉴定新颖结构先导化合物可遵循的原则。通过化学或者生物方法对发现或者鉴定的新颖先导化合物进行修饰改造，达到结构最优化、进一步提高生物活性，减少不良反应是一个反复进行、不断完善的过程，有赖于实践的积累和对比分析。 对大量的化合物（动植物与微生物来源的天然产物和化学合成品）选用各种动物模型进行广泛筛选，是发现新药的可靠而重要的实验方法和途径。广泛的筛选需要耗费大量的人力、物力和财力，且盲目性较大，筛选命中率较低。一般筛选8000-10000个化合物才命中一个。 先导化合物的优化可以通过化学法、生物转化法、组合化学等方法实现。 而现有药物作为先导化合物的结构改造是指以现用且作用效果好的药物作为先导化合物开展不同系列衍生物的研究，从现有药物中发现更多新用途。对通过各种途径获得的特定有效生物活性或成分的先导化合物进行结构修饰与改造，进一步提高其生物活性，降低不良反应。由于突破开发新药难度大，投资高、成功率低，各个制药公司在开发突破新药的同时，也在研制用先导化合物改造的新药。这种以老药的有效活性成分为先导化合物而进行的各种不同系列的衍生物开发并发现新药的方法叫做模仿（me-too），该方法在全球广泛采用。由于先导化合物的结构已知、活性确定，开发新药的成功率大大高于广泛筛选，费用也低，开发这样的新药需要花费500-1500万元。简单而言，me-too是对现有药物的某个结构的部分做了改变，原理和结构等与原药发生的很大的变化。 最后部分仿制国外新药（即仿制药）原理在于：一个创新药，专利保护期多为20年，除去研制时间，上市约10年专利就到期了，但产品仍拥有着很强的生命力；同时创新药需在首次申请专利（多在研制者所在国）后12个月内向别国申请同一专利，逾期即失去优先权，专利在别国不受保护。因此仿制这条路是可行的，在学习、消化国外有效药物专利的基础上大胆改进、创新，是一种投资小、成功概率高的方法。但应当注意，在仿制国外新药前，应该进行该药的专利状态信息调研，以防止仿制的新药虽然仿制成功但不能上市的风险（意思是在对方的专利到期之前你可以研究、可以做生产，但是不可以卖）。仿制药在结构和药效上需要与原研药一致。  End |
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