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糖尿病微血管长期并发症的慢性肾病(CKD)作为一个医学，社会和经济方面的重大疾病 [9-11]，研究人员在本项研究中，对来自糖尿病相关的慢性肾病患者的临床研究数据和真实数据(RWD)如电子健康档案数据的算法进行了直接比较。(参见原文补充材料表1)。
研究人员从IBM Explorys数据库 [12] 中检索了417912名糖尿病患者(1型和2型)的电子健康档案(EHRs)数据(见原文补充材料图1)，每个人的电子健康档案数据从首次诊断糖尿病前2年开始，一直持续到诊断后的第3年。本研究使用的是数据驱动的、医学支持的特征选择策略，而不是Miotto等人的Deep Patient策略 [8]，因为Deep Patient是一种无监督的特征选择方法，最适合使用数百个特征对多种疾病进行风险预测。相比之下，罗氏/IBM的方法使用有监督的方法，选择有限数量的特性并针对单一疾病进行风险预测。
基于上面提到的数据驱动的、医学支持的特征选择策略，研究人员选择了年龄、体重指数、肾小球滤过率以及肌酐、白蛋白、葡萄糖和血红蛋白(HbA1C)的浓度这7个临床特征，作为慢性肾病重要的预测指标。利用这7个临床特征，研究人员特意选择逻辑回归作为训练方法 [13]，而不是像深度学习这样的黑箱方法[14]，因为这更有利于对数据驱动的分析进行医学解释。训练结束后，研究人员使用同一数据库中另外104,504个个体的独立样本数据集进行独立验证。此外，罗氏/IBM算法还使用了印第安纳患者护理网络(INPC)数据库 [15] 中82912名的2型糖尿病患者的数据进行独立验证。值得注意的是，这些提取的数据集构成了迄今为止用于研究糖尿病长期并发症慢性肾病的最大真实数据(RWD)基础。 接受者操作特征曲线(AUC)下的面积经常被用来评估临床标记特征的算法 [16] 以及机器学习算法的预测性能 [17]。当使用总体独立数据验证时，在使用7个优先级临床特征对Roche/IBM模型进行训练后，该Roche/IBM模型预测算法的AUC为0.7937(95%置信区间，0.790,0.797)(Explorys数据集：AUC = 0.761; 印第安纳患者护理网络(INPC)数据集：AUC = 0.831)。 (参见原文补充材料表2)。
此外，进一步研究显示罗氏/ IBM分类结果在1型和2型糖尿病患者之间的预测性能差异值为|Δ(AUC) |≤0.034(参见原文补充材料表3),性别预测性能差异值偏好性|Δ(AUC) |≤0.025(参见原文补充材料表4)。
进一步的分析表明，临床特征数量的增加只会对AUC产生很小的改善 (10个临床特征，0.7939;12个临床特征, 0.7967)。
虽然年龄被认为是肾功能的主要因素之一，但单纯以年龄为指标的logistic回归算法，使用印第安纳患者护理网络(INPC)数据库队列的数据集验证，AUC只有0.712(0.707,0.717)。有趣的是，反过来，如果不考虑个体的年龄(即代之以队列年龄的平均值)，那么预测的AUC只会降低0.023，从AUC = 0.831(0.827, 0.836)降到AUC =0.808(0.802, 0.813)。基于印第安纳患者护理网络(INPC)数据库的数据，Roche/IBM算法远远优于单纯基于血红蛋白（HbA1C）的简单风险分层模型 [18] (AUC = 0.483 (0.477, 0.489)）（参见原文补充材料图2)。
研究人员将该罗氏/IBM算法也与已发表的算法 [19-22] 进行了比较，这些算法基于训练的数据主要来源于以下临床研究，如ONTARGET、ORIGIN、RENAAL和advancedstudies(需要注意的是，创建预测算法并不是这些临床研究的主要目标)。罗氏/IBM算法优先分类的特征与文献报道的特征相似(参见原文补充材料表5)。在所有真实数据(RWD)队列中，罗氏/IBM算法的分类效果优于以上已发布的其他文献算法 (图1a)。此外，罗氏/IBM算法比以上已发布的文献算法表现更好，即使是根据个别文献研究数据的纳入和排除标准具体选择子队列 (图1b)。 图1 不同预测算法结果的比较 进一步分析表明慢性肾病结果的准确性、严重程度的差异不能充分解释AUC的差异。为了分析实际机器学习方法的影响，在INPC数据集上训练了用于二值分类的随机森林模型 [23]。随机森林模型对7个特征模型和35个特征模型的AUC分别为0.833(0.824,0.841)和0.849(0.841,0.857)，而INPC数据集特异性logistic回归模型(7个临床特征，AUC= 0.827(0.818, 0.835)。从概念上讲，当应用于独立的验证数据集时，样本容量的增加会提高训练能力，并获得更具代表性的结果(图2a)。考虑到已发表的算法 [19-22] 用于训练的临床研究数据通常涉及大约10 4名患者。然而,训练集抽≥10³个代表样本以及进一步分析的基础上,我们得出结论,训练数据集的数量不是罗氏/IBM算法预测性能优越于其他已发表算法的主要原因(参见原文补充材料图3和补充材料表6)。
与临床试验数据的预测分析算法相比，Roche/IBM算法使用真实数据(RWD)集进行训练，是与已发布的基于临床研究数据的其他预测算法的一个主要的差异。缺失数据的归类算法算提供了一个典型的真实世界数据(RWD)队列预测分析的例子，而在临床试验数据的预测分析算法是一个微妙的平均值。临床试验数据的预测分析算法分类准确率随着注入数据比例的增加而迅速下降，而Roche/IBM算法即使在注入数据比例较高的情况下，其稳定性也要高得多 (图2b和参见原文补充材料表7)。 图 2 研究样本量的作用和对样本的归一化
最后，基于以上的研究结果，研究人员得出结论，至少在目前的例子中，使用真实数据(RWD)如电子病历健康数据的预测分析算法的训练与使用临床试验数据的预测分析算法相比，可以达到同等甚至更高的准确性，但在推广这些结论之前，我们还需要对其他数据集进行进一步的测试。该研究推测真实数据(RWD)的多样性使得预测算法更适合于泛化。这些发现可能会点燃关于医学证据未来的根本性辩论 [5]，即对有限数量的患者进行超出原始目标的探索性分析和数据解释，可能有朝一日会被RWD驱动的风险评估所增强，或在特定情况下，甚至部分被RWD驱动的风险评估所取代。 参考文献 1. Trojano, M. et al. Nat. Rev. Neurol. 13, 105–118 (2017). 2. Marx, V. Nature 498, 255–260 (2013). 3. Bender, E. Nature 527, S19 (2015). 4. Wu, X. et al. IEEE Trans. Knowl. Data Eng. 26, 97–107 (2014). 5. Frieden, T. R. N. Engl. J. Med. 377, 465–475 (2017). 6. Bates, D. W. et al. Health Af. 33, 1123–1131 (2014). 7. Razavian, N. et al. Big Data 3, 277–287 (2015). 8. Miotto, R., Li, L., Kidd, B. A. & Dudley, J. T. Sci. Rep. 6, 26094 (2016). 9. Levin, A. et al. Lancet 390, 1888–1917 (2017). 10. Fioretto, P., Dodson, P. M., Ziegler, D. & Rosenson, R. S. Nat. Rev. Endocrinol. 6, 19–25 (2010). 11. Wanner, C. et al. N. Engl. J. Med. 375, 323–334 (2016). 12. Kaelber, D. C. et al. J. Am. Med. Inform. Assoc. 19, 965–972 (2012). 13. Hosmer, Jr., D. W., Lemeshow, S. & Sturdivant, R. X. Applied Logistic Regression 3rd edn (John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA, 2013). 14. Vossen, P. Science 357, 22–27 (2017). 15. McDonald, C. J. et al. Health Af. 24, 1214–1220 (2005). 16. Swets, J. A. Science 240, 1285–1293 (1988). 17. Bradley, A. P. Patt. Recogn. 30, 1145–1159 (1997). 18. Te Diabetes Control and Complications Trial Research Group N. Engl. J. Med. 329, 977–986 (1993). 19. Dunkler, D. et al. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 10, 1371–1379 (2015). 20. Vergouwe, Y. et al. Diabetologia 53, 254–262 (2010). 21. Keane, W. F. et al. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 1, 761–767 (2006). 22. Jardine, M. J. et al. Am. J. Kidn. Dis. 60, 770–778 (2012). 23. Liaw, A. & Wiener, M. R News 2, 18–22 (2002). 24. Stefan Ravizza et al. Nat. Med. 25, pages 57–59 (2019) 精准医学前沿 精准医学领域致力于基于个体的基因组变异和生活方式等信息，对其疾病进行预防、分子诊断和进展预后评估，进而制定实施个性化的预防和治疗方案。精准医学前沿旨在报道和科普精准医学前沿动态，让专业人士和普通大众深入了解精准医学相关的知识，推动精准医学的健康发展和应用。目前参与精准医学前沿运营的团队主要来自于中山大学，美国哈弗大学医学院，中国科学院，北京协和医科大学，美国麻省理工学院，上海交通大学，厦门大学，美国芝加哥大学，清华大学，北京大学，浙江大学和四川大学等国内外顶级高校院所的生物医学或临床医学的在读博士和一线博士后科研人员等。 |
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