肺神经内分泌癌进展

Abstract-ASCO 2017

8517

全基因组分析比较大细胞神经内分泌癌（L-LCNEC）与小细胞癌中基因变化（Genomic alterations(GA)）与肿瘤突变负荷（TMB）区别

8564

PD-L1表达与肿瘤浸润免疫细胞及突变负荷在肺高分化神经内分泌癌的关系

9061

基因分型预测大细胞神经内分泌癌对化疗的反应

8529

辅助治疗在可切除的大细胞神经内分泌癌的作用

8533

辅助化疗在非转移性淋巴结阳性支气管神经内分泌癌（BNET）中的作用

8517、

全基因组分析比较大细胞神经内分泌癌（L-LCNEC）与小细胞癌中基因变化（Genomic alterations(GA)）与肿瘤突变负荷（TMB）区别

背景：

• 大细胞神经内分泌癌（L-LCNEC）与SCLC都属于高侵袭性肿瘤并都与吸烟相关；

• 临床特征，组织起源以及基因特征上有重合；

• 2015年WHO指导的组织学分类包括SCLC-like和NSCLC-like群体；

• 回顾性分析了LCNEC和SCLC基因谱来进一步细化该类疾病的相似部分，进一步指导靶向和免疫治疗。

SCLC与LCNEC中基因突变频率的差别

• 共同的突变基因包括：TP53、RB1，MYC/MYCL1，MLL2，LRP1B and PTEN;突变频率有所不同

• LCNEC组内的异质性比SCLC和LCNEC组间的异质性更明显

• RB1突变与TP53突变共存（P＜0.001），但与STK11和CDKN2A基因型互为排斥（P＜0.001）

• 在L-LCNEC中，RB1与KRAS基因互为排斥，但在sclc中可以共存。

肿瘤突变负荷在SCLC与LCNEC及NSCLC中的比较

• SCLC及LCNEC为高突变肿瘤

• 肿瘤突变负荷（TMB）在三者中不一样，从75%到10%不等

• 这些分布暗示组内的异质性包括极端情况：从不吸烟者TMB极低（＜1m/mb），高突变病例有TMB＞20m/mb

• LCNEC和SCLC的高突变病例中，微卫星不稳定性集齐少见存在

结论

• LCNEC具有临床和基因型的异质性，可被进一步分类为SCLC型(TP53/RB1mutated)与NSCLC-型（一个或两个基因野生型）

• LCNEC组内的异质性比LCNEC和SCLC组间的异质性更明显，但需要大样本的证实；

• TMB在SCLC、LCNEC和NSCLC间的分布差异很大，后者突变负荷最高

• SCLC样LCNEC和NSCLC样LCNEC从免疫治疗中的获益需要临床试验和临床实践的进一步研究，并与TMB相关

8564 PD-L1表达与肿瘤浸润免疫细胞及突变负荷在肺高分化神经内分泌癌的关系

背景

• 大细胞神经内分泌癌与小细胞癌被认为是高级别的神经内分泌癌，具有高度侵袭性

• PD-L1在很多肿瘤中表达并可用于特异性免疫治疗

• 回顾性分析了肿瘤细胞（TC）与肿瘤浸润免疫细胞（IC）与肿瘤突变负荷以及临床预后的关系

方法

• 纳入了2001年3月至2014年4月72例LCNEC与120例SCLC患者进行了研究

• 通过TC与IC中免疫组化检测PD-L1表达

结论

• PD-L1表达在HGNEC中表达频率不高，并在SCLC及LCNEC表达不一致

• LCNEC中TIIC及PD-L1表达相对更高，并有更高的突变负荷

• HGNEC中TIIC及PD-L1高表达与更好的PFS相关

• 这些研究证实PD-1/PD-L1通路在小部分肺的高级别内分泌癌中被激活并与更高的肿瘤突变负荷相关

9061基因分型预测大细胞神经内分泌癌对化疗的反应

背景

• 针对LCNEC采用非小细胞肺癌方案（NSCLC-ct:G/T或培美）还是用小细胞肺癌的方案（SCLC-ct:EP）有争议

• 相互排斥的亚型：

• TP53/RB1共存的亚型（SCLC亚型）

• STK11/KEAP1群体（主要是RB1 wildtype(^wt)，NSCLC亚型）

结果

• 146例病例被再阅为LCNEC，其中77例可用于NGS检测

• LCNEC中TP53突变发生率为87%，RB1 ^wt是46%，STK11^mt是13%以及KEAP1^mt是18%

• LCNEC中94%伴有RB1与TP53的共突变，并与STK11^mt100%排斥，但仅与57%KEAP1^mt不共存

• RB1 ^wt野生型LCNEC中应用NSCLC-ct（9.6m）的OS 优于 SCLC-ct（5.8m）

RB1 ^mt LCNEC患者的OS/PFS对于应用NSCLC-ct或者 SCLC-ct没有区别

RB1强染色的LCNEC应用除培美之外的NSCLC化疗方案疗效更佳

结论

• RB1 ^wt的LCNEC，NSCLC-ct优于 SCLC-ct

• RB1 ^mt LCNEC，两类化疗疗效均不佳

8529 辅助治疗在可切除的大细胞神经内分泌癌的作用

背景

• 大细胞神经内分泌癌（LCNEC）占肺癌2%左右

• 大细胞神经内分泌癌（LCNEC）与其他的非小细胞肺癌（ONSCLC）相比具有强侵袭性和更差的预后

方法

• 国家肿瘤数据库分析了2004-2012年经手术确诊的早期nsclc(病理分期I-III期)

• 患者被分为2组：1672例LCNEC与134139例ONSCLC

结果

• 与LCNEC患者比较，更大比例ONSCLC患者CharlsonDeyo合并症评分为0（50.6% VS 43.8%）

• 所有期别患者比较，LCNEC患者总生存更差（46m vs 74m;5-year survival 45% vs 57%）

结论：

• 辅助化疗对IB，II和IIIA期LCNEC有生存获益

• IA期患者也有获益，但没有统计学差异

• 与ONSCLC相比，LCNEC从术后辅助化疗中获益更大

8533  辅助化疗在非转移性淋巴结阳性支气管神经内分泌癌（BNET）中的作用

背景

• BNET是一类少见的惰性肿瘤

• 肺叶切除是非晚期病例的主要治疗

• 辅助化疗在N+病例中的作用具有争议

结果

• 6%CT，40%ACT，43%NEC及73%LCNEC接受了化疗

• 年龄是不良预后因素，组织学亚型性别不影响预后

• ACT（不典型类癌）患者不从辅助化疗中获益

• CT（类癌）及NEC（神经内分泌癌）患者辅助化疗预后更差

• LCNEC（大细胞神经内分泌癌）患者辅助治疗有生存获益

小结

• LCNEC具有异质性，可被分类为SCLC亚型（TP53/RB1 mutated）与NSCLC-型，LCNEC免疫治疗疗效可能与TMB有关

• LCNEC中RB1 ^wt型更加适合应用NSCLC-c方案；而RB1 ^mt LCNEC，两类化疗疗效均不佳

• IB，II和IIIA期LCNEC患者可从辅助化疗有生存获益；IA期患者也有获益，但没有统计学差异

• 非转移性淋巴结阳性支气管神经内分泌癌中，不典型类癌不从辅助化疗中获益，类癌及神经内分泌癌患者辅助化疗预后更差，而大细胞神经内分泌癌患者辅助治疗有生存获益