1. 生物类似物获批情况从FDA数据库可以查到，截止2018.8.24美国共有12款生物类似物获批。其中部分小分子（如ELI LILLY的甘精胰岛素BASAGLAR）也已获批，但为NDA，因此不作为类似物统计。
从EMA数据库可以查到，截止2018.8.24欧盟共有45款生物类似物获批：
从获批情况分析，较早批准的产品都已经出现较多类似物，这一点在EMA中体现的尤为明显，如药王adalimumab、infliximab及filgrastim等均已有若干类似物获批。而从生产上来看，Sandoz毫无疑问是生物类似物的最大赢家，其在EMA有9款类似物获批。 对比美国以及欧盟生物类似物批准的情况，可以很明显的发现欧盟批准的生物类似物数量远多于美国，究其原因主要包括以下几点： l EMA在2005年便建立生物类似物的申报途径，而FDA则是在2009年才在BPCI法案中提出生物类似物的申报途径，EMA比FDA更早建立生物类似物申报途径； l EMA将甘精胰岛素这类小分子制品也归属为生物制品，EMA批准的生物类似物中多款均为小分子制品。但在FDA这类小分子与化学药一样采用NDA的申报途径，而不是生物制品的BLA申报途径。且在FDA甘精胰岛素审评由CDER负责，而生物制品的审评由CBER负责，这也导致FDA的生物类似物获批清单中未将甘精胰岛素这类小分子纳入； l 对于生物制品分析相似性研究，FDA的规定非常严格（如研究的批次数、相似性的标准等），这直接导致生物相似性研究周期很长，如Amgen申请的贝伐珠单抗MASVI分析相似性研究持续6了年，前后共使用20余批次原研Avastin。这也使得FDA的生物类似物获批更为滞后； 从数据中可以看出FDA批准的生物类似物集中于近几年，2015年1款，2016年3款，2017年5款，2018截至目前为3款。有这些基础之后，相信未来FDA批准生物类似物的速度会越来越快。 2. 分析相似性研究分析相似性研究（analytical similarity）在欧盟被称为可比性研究（Comparability exercise）。其是指用于证明用于证明生物类似物与原研高度相似，但允许临床非活性组分存在微小差异的分析研究。一般应使用多批次自研产品与原研在包括结构、理化以及功能属性方面的对比，并使用数据统计方法对各质量属性对比结果进行统计及对比。分析相似性是生物类似物的基础，在生物类似物开发中很重要。 相关指南 针对生物类似物分析相似性研究，FDA以及欧盟均发布了不少指南。以CMC领域为例，部分重点指南如下： FDA发布的指南有： l Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product； l Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product； l Reference Product Exclusivity for Biological Products Filed Under Section 351(a) of the PHS Act（Draft guidance）； l Biosimilars: Questions and Answers Regarding Implementation of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 Guidance for Industry（Draft guidance）； l Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry（Draft guidance）； l Statistical Approaches to Evaluate Analytical Similarity Guidance for Industry（核心指南，目前已撤销） EMA发布的指南有： l Similar biological medicinal products； l Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues； l Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues； l Guideline on the comparability of Medicinal Products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Quality Issues； l Biosimilar medicinal products containing recombinant granulocyte-colony stimulating factor (Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues)； l Non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing low-molecular-weight heparins； l Non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues； l Similar biological medicinal products containing interferon beta； l Similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies: non-clinical and clinical issues； l Similar biological medicinal products containing recombinant erythropoietins； l Similar biological medicinal products containing recombinant follicle-stimulating hormone； l Similar medicinal products containing somatropin (Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues) FDA发布的指南都较为宽泛。而EMA针对生物类似物发布的指南既有较为宽泛的指导性文件，也有针对某款产品特异性的指南，同时EMA的部分指南同时适用于变更及类似物可比性研究，这一点也与FDA完全不同。 分析相似性研究内容 FDA于2017年发布的草案指南Statistical Approaches to Evaluate Analytical Similarity Guidance for Industry>对分析相似性进行了详细的规定，虽然该指南目前已被撤销，但其部分思想仍可作为指导。结合目前FDA批准的类似物制品CMC审评报告，可以明显看出该指南的思想融合了已经批准的产品的开发思路，而目前在FDA获批的类似物也都是按照该指南的思路开展分析相似性研究。对该指南，并结合已经获批的类似物审评报告进行总结，分析相似性核心内容包括以下内容： l 对产品的质量属性进行分层（Tier），包括Tier 1,2,3。其中tier 3目测对比是风险较低或风险高但无法量化的质量属性；tier 2质量范围是风险程度中等的质量属性；tier 1等同检测则是风险高的质量属性； l Tier 3一般为结构、工艺相关杂质（HCD、HCP等）、强降解趋势对比、理化属性、与机理无太大联系的活性项目；Tier 2质量属性一般包括产品相关杂质、糖型（与ADCC、PK等有关）、与机理有关的活性检测、蛋白浓度等；Tier 3则一般为临床机理对应的生物学活性； l 不同层级设立不同的相似性标准，tier 3主观对比相似即可；tier 2要求自研产品的范围应该在参比的mean±3SD；tier 1则要求更为严格，要求自研与参比的均值差的90%置信区间应在原研的[-1.5SD，1.5SD]范围内。值得注意的是于2017年获批的MASVI分析相似性研究中并按照上述要求对tier 2及3设立标准，而只是对实际的属性范围进行了对比； l 对多批次原研及自研进行分析研究，指南推荐至少10批次自研于10批次参比进行比较。2018年该指南撤销时特意提出批次数太多是该指南不合理的地方，但就目前批准的生物类似物来看，tier 1质量属性（与制品机理直接相关的生物学活性）基本都采用了20多批次参比进行对比，后续批次要求降低，有利于加快生物类似物获批上市； l 在研究过程中应该考虑储存时间等对质量属性的影响 从目前已经在FDA获批的类似物来看，没有类似物能在分析相似性方面做到于参比完全类似，而都是通过total of the evidence整体判断相似性。如糖型这一关键属性，几乎没有哪一款类似物做到与参比类似，因此出现不类似的质量属性很正常。由于生物制品本身较为复杂，而其生产工艺也同样复杂，生物类似物开发商对参比的了解难以深入，因此开发出的类似物质量属性难以做到完全与参比相似。即便知道某些质量属性不相似，也不一定能通过前期的工艺优化让该属性于参比相似。同时，这种优化也未必必要，指南中指出出现不相似的情况，给出合理的论述即可。 从已在FDA获批的类似物审评报告中可以知道，当出现不类似的情况时，可以用于论述的思路如： l 当杂质含量较低时，其风险相对较小，如依那西普类似物进行tier划分时，就规定当属性的量低于2%时，可以降低一个tier； l 该属性虽然有差异，但临床数据显示自研于参比的pK等无明显差异； l 增加更多批次进行研究，参比批次变多时，其质量属性范围也更可能变宽； l 考虑储存时间对该属性的影响，加上时间因素重新计算数据； l 分离相应的组分，进行相应的活性等研究，证明与主成分无明显差异，等。
以下为部分已被FDA批准的类似物相关资料。 ABP501（biosimilar to Humira，Amgen）分析相似性层级制定及对比结果
GP2015（biosimilar to Enbrel，Sandoz）各层级相似性标准
GP2015（biosimilar to Enbrel，Sandoz）分析相似性层级制定
本期主题未完待续，下期将继续分享类似物分析相似性研究，重点内容包括： l 已获批的类似物在分析相似性研究中被FDA提出的缺陷，包括糖型/纯度等不符合相似性要求、未考虑储存期间参比的变化、批次数不够等。申请人针对这些缺陷是如何进行缺陷答复的； l 糖基化研究及计算方式 l 相似性研究中应该注意的问题； l 分享FDA批准的类似物CMC审评报告； l FDA撤销指南 l FDA针对生物类似物实施的BAP（biosimilar action plan）计划
已列上清单的后续主题有： v FDA生物制品申报及审评流程； v 元素杂质控制策略； v 基因毒性杂质识别及控制策略 |
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