赛福基因公开课第十七期：Dravet综合征与SCN1A基因嵌合突变

Part-1

嘉宾介绍

黄岳，北京大学生物信息学博士。现就职于哈佛医学院附属波士顿儿童医院，从事人类遗传学和基因组学研究，致力于通过高通量测序等手段研究基因组嵌合突变在疾病和正常人群中的发生规律和遗传特征。以第一或通讯作者身份在Cell Research、American Journal of Human Genetics、Human Mutation等高水平期刊上发表多篇工作，发现了嵌合突变是Dravet综合症、孤独症、动静脉畸形等小儿发育疾病的重要致病原因。

Part-2

公开课环节

大家晚上好。我叫黄岳，今天很高兴可以通过赛福基因提供的公开课平台，和大家分享我参与的有关Dravet综合征和SCN1A基因嵌合突变的研究工作。

在正式报告之前，请允许我先对北京大学生命科学学院的魏丽萍教授和北京大学第一医院的张月华教授表示感谢。今天我所报告的大部分内容都是在这两位教授的共同领导下完成的。其中，魏丽萍教授作为我的博士生导师指导我进行了相关生物信息学工具的开发和基因组数据的分析，而张月华教授为我们的研究提供了许多珍贵的Dravet综合征家系样本和临床数据。

现在进入报告的正题。这张幻灯片列出了本次报告的大纲。我会首先介绍有关基因组嵌合突变的背景知识，包括基因组嵌合突变的定义，嵌合突变与疾病的关系，以及目前常用的嵌合突变检测手段。接下来我会介绍Dravet综合征的临床和遗传学特征，并着重和大家分享我们使用Dravet家系样本进行的有关嵌合突变的研究结果。这些结果主要来源于我们近几年发表的三篇文章，文章的信息都列在了结果部分幻灯片的右下角。如果在报告后大家对我们工作的细节感兴趣，欢迎查阅。

大家都知道， 每个正常的人体细胞都携带22对常染色体和1对性染色体，每个人的遗传信息都存储在这些染色体上，并且通过细胞分裂时的DNA复制从母细胞传递到子细胞中。2003年完成的人类基因组计划告诉我们，人类基因组由大约三十亿对碱基构成，而其中大约有千分之一的碱基在不同人之间存在差别，这些位点就是变异位点。

每个人所携带的变异位点按照其来源可以分为三类：第一类是父母已存在的突变通过生殖细胞形成受精卵的过程传递给子代，这种突变叫做遗传突变（inherited mutation），占每个人所有突变的99%以上；第二类是父母本身大部分细胞不携带该突变，该突变发生在生殖细胞发育过程中并传递给子代，这类突变叫做新发突变（de novo mutation）；第三类是最近才被逐渐发现和重视的嵌合突变（mosaic mutation），这类突变与父母无关，是子代受精卵分裂形成不同组织和器官的过程中发生的突变。与前两类突变会影响子代所有细胞不同，嵌合突变由于发生在受精卵形成之后，所以只有发生突变的细胞及其子细胞才会携带该突变。

正是由于嵌合突变只存在于我们身体的部分细胞中，其它细胞的基因组依然保持没有突变的状态，所以我们会观察到来自同一个体的不同细胞携带不一致的遗传信息，这种现象被称为基因组嵌合现象。理论上，每个细胞在分裂和DNA复制过程中都有可能发生错误而产生突变，如果这个突变逃过了细胞内存在的DNA修复系统，就会传给它所有的子细胞，从而形成基因组嵌合现象。由于发生时间和发生细胞类型的不同，嵌合突变可能只存在于体细胞之中，也可能只存在于生殖细胞之中，还有可能同时存在于体细胞和生殖细胞之中。

要从每个人的三十亿个碱基中找出这些只在少数细胞中存在的嵌合突变是非常困难的。但是随着高通量测序技术在近十年的快速发展，通过测序的方法进行基因组学和人类遗传学研究成为可能。根据来自美国国家生物信息中心NCBI的统计，其数据库中的测序数据一直保持指数增长，平均每五个月数据量就会翻一倍。与此同时，测序每个人类基因组所需的花费从人类基因组开始计划时的几十亿美元下降到现在的只需不到1000美元。随着研究成本的下降，人们发现嵌合突变与越来越多的人类疾病有关。

人们很早就知道嵌合突变在各种类型癌症的发生中发挥了重要作用。在从正常细胞到癌细胞的转化和癌细胞的转移过程中，肿瘤组织中的细胞会积累许多突变。这其中有一些突变会影响原癌基因或抑癌基因的功能，从而使携带该突变的细胞相对于其它正常细胞具有更快的分裂速度或更高的适应性，这类突变被称为癌症驱动突变。癌症病人的身体内同时存在带有不同突变的癌细胞和正常细胞，这就是一种典型的基因组嵌合现象。

近几年来，人们发现很多非癌症的人类疾病也是由嵌合突变导致的，包括一些非常严重的增生疾病如Proteus综合征和CLOVES综合征。通过比较来自同一病人的患病组织和正常组织的测序数据，人们发现这两类疾病的患病组织中分别携带有AKT1或PIK3CA基因嵌合突变。后续研究发现，正是这些发生在特定基因特定位点的嵌合突变导致了Proteus综合征和CLOVES综合征。

嵌合突变的致病贡献不仅仅局限在以上这些增生疾病中。我们最近的研究发现，嵌合突变也是孤独症等复杂疾病的重要致病因素之一。右图中红色的基因是我们在孤独症患儿中发现存在功能嵌合突变的基因，可以看到这些基因与其它之前报道的蓝色孤独症相关基因处在共同的分子通路中。根据我们的估计，嵌合突变可以解释大约6%的散发孤独症病例。

既然嵌合突变在疾病发生中如此重要，那我们有什么手段来检测它们呢？过去人们通常使用Sanger测序或焦磷酸测序来检测嵌合突变，但是这些方法只能检测到等位基因频率大于10%或5%的嵌合突变，对于频率太低的嵌合突变就无能为力了。最近人们又发明了扩增子高通量重测序、数字微滴PCR、质谱MassARRAY等新检测方法，这些方法可以将检测极限降低到千分之一或万分之一的水平。但是上面这些方法有一个共同的问题，就是它们只能检测少数感兴趣的位点或基因，如果想研究整个基因组上的嵌合突变这些方法就都不适用了。这时就需要全基因组或全外显子组高通量测序出马。科学家们已经开发了一些分析工具用来在基因组水平寻找嵌合突变位点，但这些已有工具都需要来自同一个体的配对样本作为对照。

在2014年，我们课题组发表了MosaicHunter工具。该工具最大的特点就是可以在没有对照样本的情况下从全基因组或全外显子组数据中寻找嵌合突变，这使得它非常适用于研究非癌症人群中的未知致病基因。我们将MosaicHunter应用在包括孤独症、动静脉疾病等多种发育疾病中，并成功地发现了嵌合突变在这些疾病中的致病贡献。

除了MosaicHunter之外，我们课题组还开发了PASM测序和分析方法，这一方法可以快速经济地验证上百个嵌合突变位点并对其频率进行精确定量。该方法首先对感兴趣位点或基因组区域进行PCR扩增，然后将扩增后的产物进行建库和高通量测序，最后通过生物信息学算法来判断候选位点是否存在嵌合突变。

接下来我们来到今天主题的另一部分：Dravet综合征。Dravet综合征又名婴儿期严重肌阵挛性癫痫（SMEI），是一种严重的难治性癫痫综合征，约占所有癫痫患儿的1.4%。 Dravet综合征中90%以上为散发病例，其主要临床表现为一岁以内起病的热敏感性癫痫，癫痫发作持续到成年，伴随着智力损害及较高的死亡率。Dravet综合征患儿的预后较差，抗癫痫药物治疗效果不明显，给家庭和社会带来极大负担。

人类遗传学研究发现，SCN1A基因是Dravet综合征的主要致病基因。这个基因编码的钠离子通道蛋白由四个连续的跨膜结构域组成，是位于神经细胞表面控制突触活动的重要开关。当该蛋白因突变失活后，钠离子不能正常进入神经细胞，从而导致神经细胞大规模异常放电。大约70%的Dravet综合征患儿在SCN1A基因上存在影响蛋白功能的杂合突变，而这其中约95%的突变被Sanger测序法认为是新发突变，即父母的血样中均检测不到患儿的致病突变。

在介绍完有关嵌合突变和Dravet综合征的背景知识后，我接下来为大家分享我们这几年在Dravet综合征家系中进行的嵌合突变相关研究，希望可以对Dravet综合征的诊断和遗传咨询有所帮助。

为了研究嵌合突变在人类基因组上的分布情况，我们选择了三名健康个体对其血样进行了深度全基因组测序，这其中两个个体分别是两个独立Dravet综合征家系的父亲和母亲。使用MosaicHunter，我们在三个人中鉴定到了17个被后续实验证实的嵌合突变位点。这说明嵌合突变并不只是出现在癌症等病人的基因组中，而是普遍存在于我们每个人体内。

从这两名Dravet患儿的父母血样中，我们发现了两个位于SCN1A基因上的错义嵌合突变，它们的突变等位基因频率分别为27%和22%。这两个嵌合突变在SCN1A基因上的位置非常靠近其它被发现的Dravet综合征致病突变，而且同时被PolyPhen 2和SIFT这两个最常用的突变功能预测工具预测为有害突变。

通过对这两个Dravet综合征家系的进一步遗传分析，我们发现他们的孩子在这两个父母嵌合突变位点也存在突变，不过其类型为杂合而不是嵌合突变。据此我们提出了一个嵌合突变在父母和孩子之间传递的模型。当一个有害突变以嵌合突变的形式出现时，由于这个突变只存在于部分而不是全部细胞中，所以有可能并不会在携带者中直接导致疾病。但是如果这个嵌合突变也出现在了该携带者的生殖细胞中，那么它就有可能随着受精过程传递给子代。在子代中，由于受精卵就携带这个有害突变，所以由受精卵发育而来的子代所有细胞都会携带该突变并最终导致Dravet综合征在子代中发生。

我们猜测这种嵌合突变的遗传模型可能广泛存在于Dravet综合征家系中，所以我们将研究扩大到363个北京大学第一医院张月华教授课题组自2005年来收集的Dravet家系。之前通过Sanger测序，我们在SCN1A基因上鉴定到了5例父母嵌合突变，另外174例被认为是新发突变，因为Sanger测序不能在父母血样中检测到突变型等位基因。我们使用了灵敏度更高的扩增子高通量重测序重新对这174个家系的父母和孩子血样进行分析，发现其中15个之前被Sanger测序认为是新生突变的家系其实父母存在嵌合突变。

这些新发现的嵌合突变的等位基因频率大多在0.1%到5%之间，低于Sanger测序的检测极限。我们使用了微滴数字PCR和焦磷酸测序两种方法对这些新找到的嵌合突变进行验证，结果全部15个新嵌合突变都被实验证实，这张幻灯片是其中一个被证真的位点。我们可以看到患儿在该位点是非常清晰的Sanger测序双峰，证明其基因型在患儿中为杂合。Sanger测序在父母中对应位点没有看到清晰的小峰，所以被认为是新发突变。但是通过微滴数字PCR，我们可以清晰的看到父亲的血液中存在如橙色箭头所示的突变等位基因，这说明父亲其实携带了较低频率的嵌合突变。焦磷酸测序的结果也支持这一结论。

我们的后续研究发现，这些携带SCN1A嵌合突变的父母更容易出现癫痫的症状。如左图所示，40%的携带嵌合突变的父母存在癫痫症状，而在没有发现嵌合突变的父母中，这一比例仅为10%。这一结果表明SCN1A基因的嵌合突变可能导致了父母的癫痫症状，只不过这些癫痫症状可能相对较为轻微因而不符合Dravet综合征的诊断标准。

我们想知道这些在父母血液中找到的嵌合突变在其它样本中的分布情况。于是我们收集了这些父母的其它来源样本，包括精液、尿液、唾液、口腔上皮和头发毛囊等。我们分析发现，绝大多数父母血液中发现的嵌合突变也同时在来自同一个体的其它样本中存在，这说明这些嵌合突变很可能是在父母胚胎发育早期产生的，所以这个人的各种组织都具有一定比例的突变等位基因。

值得注意的是，我们比较来自同一个体的血液和精液样本发现，Dravet患儿父亲精液中的嵌合突变频率要显著高于血液。我们知道，嵌合突变在精液中的频率越高，其精子就越可能携带这个突变并传递给孩子导致Dravet综合征。这一结果提示我们，在为这些Dravet家系进行遗传咨询时，使用父亲的精液样本可以更精确地预测子代患Dravet综合征的风险。

前面的幻灯片都着重分析了父母的嵌合突变通过生殖细胞传递给孩子并导致Dravet综合征这一致病机制。在报告的最后，我们还想和大家分享嵌合突变的另外一种致病机制。在使用微滴数字PCR分析Dravet综合征患者的SCN1A基因突变时，我们发现了两名患者其等位基因频率并不是常见的50%，而是分别为33%和26%，这说明这两个患者携带有高频的嵌合突变。与通常认为的只有全部细胞携带有SCN1A功能突变才会导致Dravet综合征不同，我们的这一发现证明高频嵌合突变也可以直接导致携带者产生Dravet综合征的表型。

最后我再总结一下这次报告的take-home message。首先，嵌合突变在人类基因组上普遍存在，每个人包括你和我在内其实都是嵌合体。其次，我们发现大约10%的Dravet综合征与SCN1A嵌合突变有关。一方面，高频的嵌合突变可以直接导致携带者患上Dravet综合征；另一方面，低频嵌合突变对于携带者自身可能只会引起较轻的癫痫表型，但这些嵌合突变可以通过生殖细胞传递给孩子形成杂合突变从而导致Dravet综合征。最后，传统使用的Sanger测序可能不能满足检测嵌合突变的灵敏度，我们建议使用其它灵敏度更高的检测手段来进行遗传筛查和诊断提出，而且我们的研究结果显示使用父亲精液样本取代血液样本可以更精确地估计孩子患病地风险。谢谢大家参与这次报告，欢迎提问。

Part-3

问答环节

观众a：

您好，请问母亲的嵌合突变会不会导致Dravet综合征呢？

黄老师：

我们在父亲和母亲中都发现了嵌合突变导致孩子Dravet综合征的案例，但是在父亲中发现嵌合突变的个体数目要多于在母亲中发现的个体数目。我们后边发现了关于精液样本比血液样本的嵌合突变等位基因频率高的这一现象，因为母亲的生殖细胞卵子非常难以获得，所以我们只在父亲中进行了该研究。

 

观众b：

谢谢黄老师的报告，您提到SCN1A基因是Dravet综合征的主要致病基因，那么目前还发现了其它Dravet致病基因吗？

黄老师：

目前的研究发现，SCN1A基因突变可以解释大约70%的Dravet综合征病例。除了SCN1A以外，人们还发现了其它致病基因，如SCN1B、PCDH19、GABRA1、GABRG2。这些基因所编码蛋白的主要功能也是参与神经细胞动作电位的形成和调节。这些致病基因加起来可以解释大约30%的Dravet综合征病例。另外还有少数Dravet病例在这些已知致病基因上都没有找到功能突变，所以不排除还有其它的Dravet致病基因。

 

观众c：

您今天提到了嵌合突变在癌症和Dravet综合征中起到了致病作用，那么在其它人类疾病中会不会嵌合突变也有贡献呢？

黄老师：

我很同意这种说法。我们发现嵌合突变在很多非癌症疾病中都有作用，包括我今天提到的孤独症和动静脉畸形。嵌合突变其实广泛存在于人类基因组中，只是过去人们的研究手段不能很好地检测这类突变，所以它们的功能并没有得到很好的研究。我相信我们目前所发现的嵌合突变致病案例只是冰山的一角，随着人们越来越意识到嵌合突变的重要性以及研究手段的提高，一定会有越来越多的人类疾病被发现与嵌合突变有关。

 

观众d：

谢谢精彩的内容。嵌合突变确实比我们想象的要频繁的多。我想起以前线粒体的致病性heteroplasmy我们一般都认为是新发突变，后来的研究才解释正常人群广泛携带低于5%的heteroplasmy致病突变。所以我第一个问题是，你们有在正常人群中试探寻找mosaicism频率么？第二个问题是SCN9A是Dravet的modifier基因，你们这么大的家系，有添加modifier的研究么？结果如何？

黄老师：

我先回答第一个问题，是的，我们也在正常人群中研究了嵌合突变的分布规律，我们后续的研究还对更大规模的人群进行了嵌合突变的全基因组分析。根据我们的数据估计，人类基因组上每个碱基发生嵌合突变频率大约为10-8~10-7，也就是说平均每个人可能携带了大约十几个到一百个左右的嵌合突变位点，只不过大部分嵌合突变位点都不发生在基因区，所以可能对每个人的蛋白功能并没有影响。

第二个问题也是一个好问题。在目前的研究中，我们只是确认了在我们研究的家系中除SCN1A的其它致病基因中不存在杂合突变。所以可以确定在我们研究的这些患儿家系中，SCN1A基因应该是唯一的致病基因。但是如果我们在SCN1A上没有发现突变，我们就不能进行后续的研究，所以我们也不能排除在其它的Dravet患儿中，可能会存在其它基因突变的情况。

 

观众e：

谢谢黄老师！请问SCN1A大片段缺失也适用以上理论吗？

黄老师：

对于其他类型的突变（比如片段缺失的突变），我们认为这一理论都是适用的，只不过目前我们的研究手段主要可以比较好的检测这种点突变的嵌合突变，对于片段缺失的嵌合突变可能要使用一些别的检测手段来进行分析，但是我相信我在报告中提到的嵌合突变致病的两种机制，应该是普遍适用于不同的突变类型的。

 

观众f：

与前问相同。请问黄老师其他以新发突变多见的遗传病，都可能存在嵌合突变的现象么？谢谢

黄老师：

是的，我同意这个观点。其实由于父母的嵌合突变传给孩子，在孩子中变成杂合突变，从而导致疾病的这种机制，我相信是在除Dravet综合征以外的其它各种由新发突变为主导致的疾病中是普遍存在的。实际上目前也有越来越多的研究发现，在各种由于新发突变导致的疾病中，都有这种嵌合突变传递的案例，所以这应该是一种普遍的现象。

 

观众g：

谢谢黄博士的精彩报告。MosaicHunter是如何区分某个位点的嵌合突变还是低质量的测序结果的呢？是通过GATK中的参数调整实现的吗？还是完全不同的生信流程分析呢？

黄老师：

我们在MosaicHUnter中使用了贝叶斯模型，来分析该位点到底是嵌合突变，还是测序错误导致的假的突变位点。在该贝叶斯模型中我们考虑了每一个reads在候选位点上的测序质量，以及支持两种等位基因的reads数目，然后再通过二项分布、同时考虑到每一个测序位点测序reads的质量，计算出一个后验概率，通过后验概率我们就可以判断该位点究竟是嵌合突变还是程序错误。如果你对细节感兴趣，可以参考我们在2014年和2017年发表的两篇文章。

 

观众h：

既然Sanger测序不能很好地检测嵌合突变，那您认为未来在遗传筛查中应该使用什么技术来替代呢？

黄老师;

这个问题要分成两部分来回答。如果我们只是想筛查个别位点或个别基因，那像扩增子重测序或是微滴数字PCR都是很不错的替代手段，它们的突变检测灵敏度要远高于Sanger测序。但是如果我们没有候选基因，而是需要从全基因组中来寻找可能的致病突变，那么深度全基因组或全外显子测序可能就是目前唯一的选择。当然这些基于高通量测序的技术都需要生物信息学分析工具的配合。

 

观众i

黄博士你好，我以前是做Dravet综合征的SCN1A突变体膜片钳研究的，不知道你们对嵌合体与基因突变位点关系有什么发现吗？

黄老师：

根据我们的研究，父母的嵌合突变会传递给孩子导致杂合突变，我们并没有发现这些位点与其它新发突变在SCN1A基因上的分布有区别，基本上都是广泛分布在SCN1A上，只要这个突变导致了SCN1A功能失活，它就会导致Dravet综合征。

 

观众j：

谢谢黄博士精彩的报告，请问您们在分析嵌合时一般取的阈值是多少？当我们测序深度不是特别高时（如WES），有时候可能是测序的偏差？

黄老师：

我们在使用MosaicHunter分析的时候，设置的测序深度阈值为至少有25X以上。因为如果测序深度非常低的话，那么就很有可能由于抽样的误差而导致出现一个本来是杂合突变，被误认为是嵌合突变的情况。在MosaicHunter这个工具中考虑了二项分布抽样的误差问题，如果测序深入越高，我们就越有机会、越有把握把一个嵌合突变与杂合突变区分开，如果测序深度很低的话，我们可能没有能力来检测到嵌合突变。

 

观众k：

请问，除了SCN1A外还有其他基因嵌合导致的癫痫吗？

黄老师：

我们在一些其它的癫痫案例中发现了PCDH19和ATP1A3的嵌合突变，但他们不是Dravet综合征，而是一些其它的热性惊厥和交替性偏瘫病例。但这部分不是我所主要参与的工作，所以细节我不是特别清楚。

 

观众i：

我提供给一个研究方向，钠通道不同位置的突变位点对钠通道功能影响是不同的。结合不同嵌合比例可能会有新发现。不过这样视野要放大到整个热性惊厥谱系疾病中。

黄老师：

谢谢这个观众提出的新的研究方向，这些不同的突变确实有可能对离子通道的影响有差别，但目前看起来，它对于Dravet综合征的表型影响可能没有那么大。如果通过膜片钳，通过生化或通过细胞的手段来研究，可能能看到它们有一些差别，这需要结合更细微更细致的研究手段，才能发现这些不同的功能差别。

Part-4

后期讨论

针对观众k的问题，后期群内产生了如下讨论。

 

赛福基因-杜莹：

很多癫痫都可能由mosaic导致的，比如KCNQ2导致的早期婴儿癫痫性脑病，DEPDC5导致的Familial focal epilepsy等，我们公司在实际的案例解读中也遇到过一些mosaic导致的癫痫。

观众k：

是的，我们之前分析的时候也发现了其他的嵌合基因。所以对测序深度的要求就相对较高一些。这样的话也利于发现嵌合突变。

观众l：

gatk的haplotype call的在于基于单倍型来找indel很准。对于体细胞突变不是擅长的，基于贝叶斯条件概率的找低频点突变是更灵敏。按照我做肿瘤的经验，假设测序质量q20，错误概率1%，只要有3条变异reads支持就相对比较置信发现，假如感兴趣覆盖区域是100X，理论上可以call到3%到5%，但是由于变异的reads分布问题，肿瘤panel上一般选5条以上置信reads支持变异加500x覆盖加LOD5%加正负链都需要至少一条reads支持。对于研究发现的话有其他技术验证，理论上完全可以放宽一点。

观众g：

目前gatk的设置中，depth<10的，是不是已经被过滤掉了呢？

观众l：

不过滤的，经常有dp只有3的纯合变异保留着。

 

观众m：

谢谢黄老师精彩讲演，像之前的常说的新生突变，是不是不能随便提了？因为很多都可能是嵌合体，只是我们的手段问题或者频率高低的问题而已。

观众d：

从我以前做的线粒体肌病来看，很可能就是这样。

黄老师：

是的，我觉得其实不存在新生突变这个概念，这些新生突变只是在父母中存在的频率很低很低，最低可能低到只有一个生殖细胞携带，但这实际上也还是属于父母嵌合突变。

观众g：

父母的嵌合突变是指体细胞生殖细胞中的低频突变，而新发突变是指生殖细胞产生过程中，部分发生了突变。

黄老师：

这可能是个定义的问题，其实不管体细胞还是生殖细胞存在低频突变都可以称为嵌合突变。

观众g：

第5张幻灯片应该是很好的说明，如果是生殖细胞中的新发突变，父母的其他组织中应该是检测不到的。

黄老师：恩，我同意，但即使只在生殖细胞中存在，其实也是来自postzygotic mutation，只不过这个mutation发生的很晚。

观众g：

嵌合的概念是有些confusing。

黄老师：对，这其实是个定义的问题，不同的定义有些overlap。

观众l：

我觉得问题是，即使是把父亲的血液，精液，毛囊，母亲的血液，毛囊也测了，也很可能没测到proband的新发变异，就是也无法判断到底是真的父母身上没有还是说测漏了，但是既然能在父母上验证到，证据链倒推应该是足够判断新发变异来自父母。

观众o：

随着检测技术的发展，对一些问题的认识逐步深入，概念的定义也需要不断完善。取材部位、检测方法的灵敏度都会对结果有影响。以前Sanger测序发现杂合峰一高一低，大多解释为实验误差，可是不可能都是实验体系的问题，当时百思不得其解。随着检测技术的进步，模糊的事情逐渐变得清晰。

黄老师：

对，有些高频嵌合突变确实看起来是有一高一低两个峰，不过实验误差也会导致这样，所以需要更先进的检测技术。

观众g：

是的，搞清这些突变来源，对于产前诊断，遗传咨询意义太重大了。咨询策略可以是完全不同的，真正意义上的新发突变与父母嵌合的遗传咨询应该是不一样的。

观众l：

我建议就是用高敏方法验证父母样本，不一定需要ddpcr，qpcr也足够。

观众d：

遗传咨询解释起来确实不一样。父亲的嵌合可以查精液，母亲的生殖细胞很难查。所以具体到临床策略，最后还是一样的产前检查。

赛福基因-陈丽娟：

新发突变如果不能确定是患者自身来源或父母低比例嵌合的话，杨尚志老师建议父母再次怀孕时，直接终点检测胎儿。

 

观众n：

父母的嵌合突变可不可能是受精卵分裂过程中的新生突变造成的呢？

黄老师：

父母的嵌合突变应该是父母发育过程中产生的，也就是从受精卵分裂发育成个体的过程中。

Part-5

公开课预告

北京时间2018年2月11日（本周日）晚7:00-8:00，来自于中国科学院深圳先进技术研究院的戴辑博士，将会在「基因大讲堂——遗传神经科研与临床」群内，为我们分享光遗传技术及其临床应用前景，有兴趣的老师可以扫描二维码向小助手申请入群听课。

北京时间2018年3月5日（周一），赛福基因将会在测序中国探基平台上线基因大讲堂特辑，来自德国的丁灿博士将会为我们分享SMA脊髓性肌萎缩症基因检测策略和国际最新治疗进展，欢迎各位老师登录测序中国探基平台观看。