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精准医疗（Precision Medicine）是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。精准医疗的重点不在“医疗”，而在“精准”，是一种将个人基因、环境与生活习惯差异考虑在内的疾病预防与处置的新兴方法。 站在2018年的尾巴上，盘点一下2018精准医疗大事件……在这一年的发展中，精准医疗领域取得了哪些发展与突破？ 关键词：RNA测序、CAR-T、PD-1、干细胞、治疗靶点、基因突变、基因组、转录组、液体活检、甲基化 1、RNA测序可提高外显子及基因检测对疾病的诊断率! 2018年10月26日消息：RNA测序(RNA-seq)能够从整体水平研究基因功能及其基因结构，揭示特定生物学过程以及疾病发生过程中的分子机理，在基础研究、临床诊断和药物研发等领域都有广泛的应用。近日，贝勒医学院研究人员在美国人类遗传学年会(ASHG)上，报告了RNA-seq最新研究成果：RNA-seq可提高外显子和基因组测序对遗传疾病检测的诊断率! 2、23种癌症全基因组染色质可及性图谱成功绘制! 2018年10月26日，Howard Y. Chang教授领导的一个联合研究团队在国际顶级学术期刊《科学》发表了染色质可及性研究的最新成果。该研究团队利用改进的ATAC-seq方法，绘制了囊括23种人类癌症类型的796个全基因组染色质可及性图谱，平均在每一种癌症类型中鉴定了近10万个染色质可及性敏感位点，揭示了一系列与染色质可及性有关的调控相互作用，这些相互作用可改变与癌症风险和治疗结果相关的基因表达。 3、Cell刊登免疫疗法研究最新发现，揭示MHC-II在肿瘤发生中的作用 2018年9月29日消息：近日，一项发表于Cell的最新研究结果表明，CD4+T细胞识别的MHC-II分子，对新发肿瘤的影响可能大于MHC-I，MHC-II会以一种与MHC-I互补的方式限制肿瘤发生期间的基因突变概率，同时该分子也是CD8+T细胞至关重要的辅助因子，在肿瘤发生中起着核心作用。该发现有助于研究人员进一步改进现有肿瘤免疫疗法，为帮助预测个体的肿瘤易感性提供新思路，在预测癌症患者免疫疗法疗效中或将有重要作用。 4、Hi-C、WGS、光学图谱三位一体，癌症基因组结构变异检测实现新突破! 2018年9月10日，在发表于Nature Genetics的一项最新研究中，宾夕法尼亚州立大学岳峰课题组等团队，通过将Hi-C技术、WGS和Bionano光学图谱技术与一种基于Hi-C数据的新算法结合，开发了一种SV综合检测方法，可用于癌症基因组SV的系统分析，能够全面了解癌症基因组变化。该研究还发现了癌症中潜在的非编码SV，确定了此前癌症基因组研究可能被忽略的不同SV模式，帮助人们发现癌细胞中新的SV信息，为深入了解癌症的发生提供新思路。
图：a，光学图谱技术和WGS检测T47D细胞中缺失的重叠。b，光学图谱技术和WGS检测缺失的大小分布。c，光学图谱检测到chrX中的6kb缺失，WGS未检测到该缺失。 5、一种同时分析数千个单细胞表观基因组和转录组的新方法问世 2018年9月10消息：近日，一项发表于Science期刊的重磅文章为单细胞研究领域带来了突破!来自美国华盛顿大学及威斯康星大学的研究团队开发了一种可以同时分析数千个单细胞中表观基因组和转录组的新方法，且不必依赖微流控或其他设备。据悉，这种联合分析方法名为“sci-CAR”。“sci”代表单细胞组合标记(single-cell combinatorial indexing)技术，这是一种研究大量单细胞的方法，涉及一系列条码和稀释步骤，使单个细胞能够被唯一标记而无需物理分离细胞。2017年3月，美国俄勒冈研究人员曾在Nature Methods上发表文章，基于单细胞组合标记技术开发了SCI-seq技术，能够同时构建上千个单细胞文库，检测体细胞拷贝数的变异。 6、液体活检预测癌症进展获突破! 2018年8月30日，来自英国伦敦癌症研究所的科学家在利用液体活检模型预测癌症发展时间上取得重大进展。研究人员利用一项II期临床试验中使用抗EGFR靶向治疗的晚期结直肠癌患者的血液样本，成功构建癌症进化模型，进而实现个体化预测癌症发展时间。文章通讯作者Andrea Sottoriva博士表示：“通过将高频的cfDNA纵向抽样与肿瘤进化数学模型相结合，我们能够对有进展风险的患者进行统计预测。我们还可以“对症下药”地根据每个病人的情况，确定癌症何时复发。这是首次在癌症中成功应用这种定量预测。”相关文章在线发表于美国癌症研究协会(AACR)旗下最权威学术期刊Cancer Discovery。 7、中国科学家在基因编辑领域取得重大突破，高度甲基化区域也能高效编辑 8月20日，Nature Biotechnology发表了一项最新研究成果，文章题为“Efficient base editing in methylated regions with a human APOBEC3A-Cas9 fusion”。据文章报道，研究团队开发了一系列基于人胞嘧啶脱氨酶APOBEC的新型普适碱基编辑器，其中基于人APOBEC3A(hA3A)的碱基编辑器可高效介导甲基化胞嘧啶mC到胸腺嘧啶T的碱基编辑，为碱基编辑系统在基础研究及未来的临床应用提供了新方法和新思路。 8、新型CAR-T细胞装载PD-1抗体，有效对抗实体瘤 8月14日，《Nature Biotechnology》发表纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)的新研究，科学家利用基因工程构建了一种新型CAR-T细胞，这种新设计的CAR-T细胞能够分泌一种简化的免疫检查点阻断抗体。该抗体的功能与已获得美国FDA和国内药监局批准上市的两款PD-1抑制剂Opdivo和Keytruda非常类似。抗体通过与PD-1蛋白的结合，让CAR-T细胞和肿瘤周围的免疫细胞恢复对癌细胞的识别和攻击。在包括实体瘤在内的所有小鼠模型中，新型CAR-T细胞比传统CAR-T细胞在体内存留时间更长、疗效更好。 9、我国首个干细胞新药完成临床试验研究，将递交新药申请 8月1日消息，北京协和医院“干细胞的新药研发及临床转化研究”北京市重点实验室赵春华团队历经14年临床试验，利用骨髓原始间充质干细胞治疗包括移植物抗宿主病和急性心梗在内的适应症，目前已形成总结报告材料，将向国家药监局递交申请我国第一个干细胞新药证书。赵春华团队于2003年向CFDA申报注册了国内第一个干细胞新药“骨髓原始间充质干细胞”并两获临床批件。迄今已在北京大学人民医院、北京协和医院、解放军301医院等国家临床药理基地完成了临床安全性及有效性试验，总体有效率达到88.9%。 10、全球首个干细胞治疗帕金森临床试验获批 据日本有关网站7月30日报道，日本政府已经批准了京都大学使用诱导多能干细胞(iPS细胞)治疗帕金森的临床试验，这将是iPS细胞首次被用于治疗人类帕金森病，旨在开发iPS细胞药物。这也是日本政府第三次批准将iPS衍生细胞移植到病人体内。该试验计划将京都大学库存的iPS细胞培养成神经前体细胞，并将培养出来的细胞移植到帕金森患者大脑中，以期移植的细胞发育成神经元并释放多巴胺，进而检测这种疗法的有效性和安全性。 11、《Science》：CRISPR技术发现镰状细胞病潜在的治疗靶点 7月21日，《Science》刊文，费城儿童医院和宾夕法尼亚大学科学家发现一种调节红细胞血红蛋白生成的关键信号蛋白， 为未来治疗镰状细胞病(SCD)提供了可能的新药研发靶点。研究通过CRISPR基因筛选技术发现血红素调节抑制剂HRI (eIF2α激酶，也称EIF2AK1)，是一种控制蛋白翻译的红细胞特异性激酶，抑制胎儿血红蛋白(HbF)的产生。敲除HRI时，HbF会增加，镰状细胞也会减少。此项研究表明HRI是SCD的潜在治疗靶标。 12、中国学者首次破译人类DNA-6mA甲基化图谱 7月16日消息：近日，中山大学中山眼科中心肖传乐，广州医科大学附属第三医院晏光荣，美国费城儿童医院王凯，中国农科院谷晓峰，军事医学科学院伯晓晨等学者与北京希望组生物科技有限公司共同合作完成的文章“N6-Methyladenine DNA Modification in Human Genome”在Molecular Cell杂志在线发表。该研究利用三代测序技术，首次破译人类DNA N6-甲基腺嘌呤(6mA)修饰图谱，是人类表观遗传学领域的重大突破。 13、23andMe的40,000样本研究：HSPA1L基因突变可能诱发早产 7月13日，《PLOS Genetics》刊文，来自消费级基因检测公司23andMe等机构的国际研究团队，通过在来自23andMe数据库超过40,000名欧洲母亲的GWAS分析，研究人员认为HSPA1L突变与早产相关。进一步发现HSPA1L突变会影响糖皮质激素受体的稳定性，由于糖皮质激素具有抗炎和免疫抑制作用，糖皮质激素受体信号通路的改变可能导致免疫反应不足，对妊娠产生影响，最终可能导致早产。
在小鼠中发现受精卵第一次分裂期间，来自雄性和雌性(精子和卵子)的染色体在不同的纺锤体上被分开。来自《Science》 14、癌症基因组学重大突破登Nature子刊!泛生子科学家再次发现恶性胶质瘤关键致病基 5月25日，一项关于胶质母细胞瘤的最新成果在线发表于国际权威学术期刊《Nature Communications》，该研究由杜克大学讲席教授、泛生子联合创始人兼首席科学家阎海教授主导，杜克大学及约翰霍普金斯大学研究人员联同泛生子科学家团队共同完成。研究首次发现了两种新的胶质母细胞瘤分子分型，从而完成了TERTpWT-IDHWT(TERT启动子野生型-IDH野生型)胶质母细胞瘤基因图谱的绘制，这一突破性发现有助于开发针对致死性脑肿瘤的靶向疗法，使更多患者受益。 15、Imfinzi被FDA批准用于III期肺癌治疗 2月17日，美国FDA宣布批准肿瘤免疫疗法Imfinzi（durvalumab）用于罹患III期非小细胞肺癌，且肿瘤无法通过手术切除、但病情在现有放化疗的治疗下没有出现进展的患者。这是美国FDA针对这一患者群体，批准的首款用于减少癌症进展风险的疗法。此次获批基于一项有713名患者参与的临床试验。这些患者的非小细胞肺癌都已经发展到了III期，且肿瘤无法通过手术切除。在经过化疗和放疗的治疗后，他们的病情尚未出现进展。 16、基因测序在印度发现HIV变异株的基因组 1月12日消息：人类免疫缺陷病毒（HIV）由于其复杂性而继续吸引科学家关注。来自印度，英国和西班牙的科学家小组已经从南印度裔患者身上分离出一种被称为HIV进化分支C亚型的接近全部HIV病毒的基因组。 2018年精准医疗领域大事件盘点（科研篇），纵观一年的发展，精准医疗领域取得了非常大的突破与进展。精准医疗作为下一代诊疗技术，较传统诊疗方法有很大的技术优势。相比传统诊疗手段，精准医疗具有精准性和便捷性，一方面通过基因测序可以找出癌症的突变基因，从而迅速确定对症药物，省去患者尝试各种治疗方法的时间，提升治疗效果；另一方面，基因测序只需要患者的血液甚至唾液，无需传统的病理切片，可以减少诊断过程中对患者身体的损伤。精准医疗，将造福人类健康。 整理来源： 贝壳社 | 原作者：吕佩 |
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