刷新三观：血液基因突变丰度预测靶药泰瑞沙（AZD9291）的疗效

文丨癌度医学部

 一篇新发布的文献研究显示： 

抽一管外周血，检测到的肿瘤基因突变信息，竟然可以预测靶向药物（9291）的疗效！

疑问①：  不是吧，为何有病人血液检测基因突变是阴性啊，什么也没有测到呢？一个空白报告预测啥疗效？

疑问②：  血液基因检测到的突变丰度多少是高？超过什么数值则泰瑞沙（ 9291）疗效好？

疑问③：使用什么技术检测的？

今天癌度给大家解读一篇最新发布的文献，来好好说一下这件事。

首先介绍一些基本概念，经常阅读癌度公众号文章的朋友可忽略。您只需记住的几个关键点：数字PCR检测，以及两个数字：2.6%和0.22。

非小细胞肺癌是肺癌的一个很大的亚型，其中非小细胞肺腺癌的病人比例很高，肺腺癌中有接近50%的病人存在EGFR基因突变，90%是19del或L858R突变，也就是EGFR基因的激活突变，或说是靶向药物敏感突变。这部分病人可以使用靶向药物易瑞沙、特罗凯，当第一代靶向药物耐药且存在T790M耐药突变（见下图），则病人可使用第三代靶向药物泰瑞沙，也就是代号AZD9291的一种药。

我们都看到过这样的情况，病人都检测到了T790M突变，为何有病人吃了泰瑞沙很长时间，有病人有效期就很短呢？

答案可能在EGFR基因激活突变和T790M耐药突变的比例关系上。

34名非小细胞肺癌病人参加了这一研究，这些病人存在EGFR基因的激活突变，外显子19缺失（ex19del），或者21号外显子L858R突变，或L861Q突变，上述突变在本文简称为act-EGFR阳性。病人使用第一代或第二代靶向药物病情进展后，使用数字PCR技术检测T790M突变，以及act-EGFR突变。

当第一代或第二代靶向药物耐药后，这些病人开始吃三代药物泰瑞沙。

他们对泰瑞沙的治疗应答率是50%（完全缓解+部分缓解），疾病控制率为76.5%。中位无进展生存期是9.9个月，其中8个病人病情进展。使用靶向药物3个月之后，血液基因突变的丰度显著下降。

将使用泰瑞沙疗效与基因突变丰度做个对比，会发现一个有趣的现象。如果血液检测基因突变丰度较低，则病人使用泰瑞沙的疗效会好一些。

现在我们将EGFR基因T790M的丰度数值除以act-EGFR的基因丰度数值，看看这个比值的大小变化。

原理上也好理解，那就是耐药基因突变相对敏感突变的相对比值。如果EGFR基因19外显子突变丰度是10%，而T790M突变丰度是2%，那么它们之间的比值就是2%➗10%=0.2。这种相对数值变化才有意义。读懂癌度今天这篇文章，请务必理解这一概念。

在使用泰瑞沙治疗前，以所有入组病人为研究对象，则T790M/act-EGFR的突变丰度数值为0.28；但是疾病控制组的病人这一数值为0.35，而病情进展组的这一数值为0.18。也就是吃泰瑞沙有效的病人，T790M突变丰度相对要高。

对于泰瑞沙很早出现耐药的几个病人，有的重复活检发现转化为了小细胞肺癌，有的是出现了MET基因扩增，还有病人出现了C797S耐药突变。也就是，当真的血液中可以测到T790M，但是靶向药物还没有什么效果，那就需要格外注意了。

这篇研究分析了act-EGFR的突变频率和，T790M/act-EGFR的比值数据，发现的两个数字分别是2.6%和0.22，也就是当包含19del等激活突变的act-EGFR基因突变丰度是2.6%，而且T790M比上act-EGFR的数值为0.22，这是两个比较关键的临界点。可以很好地区分病人使用泰瑞沙的效果。如果act-EGFR的基因突变丰度小于2.6%，则病人的无进展生存期较长，如果T790M除以act-EGFR的比值大于0.22，则泰瑞沙的疗效较好。

用通俗易懂的话说，就是EGFR基因的激活突变丰度不要超过2.6%，T790M与EGFR激活突变的丰度比值大于0.22，则三代药物泰瑞沙的效果较好。

看过本文，您可以了解的是泰瑞沙的疗效不是说存在T790M突变了就能一定很好，很多病人3个月以后就检测不到T790M突变了。也不是说T790M突变丰度很高，药物效果就很好，单独分析T790M的丰度是没有用的。你需要使用一个参照物，那就是EGFR基因的敏感突变（act-EGFR），将两个数值进行对比研究和分析。需要注意的是病人血液检测使用的技术是数字PCR，也就是目前灵敏度最高的检测技术。

这篇论文揭示了一个发现，如果act-EGFR基因突变丰度很高（突变丰度大于2.6%），则病人使用泰瑞沙具有很高的风险。

那么癌度之前有报道，T790M丢失是三代药物泰瑞沙耐药的机制之一，那患者重新用回一代药物会不会有效果呢，欢迎大家留言，将您或您所了解的信息分享。

参考文献：

Marzia Del Re, et al., The amount of activating EGFR mutations in circulating cell- free DNA is a marker to monitor osimertinib response,  British Journal of Cancer, 06 November 2018

癌度服务项目