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9291二次耐药的''后靶向时代''战略思考

 ye9030 2019-01-19
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创新不是一句说来既来的口头禅,创新需要立足长期实战积累和持续不断的思考对错。任何成功的创新避免不了对旧有经验的质疑和否定,有否定必有纠结和痛苦,有否定也难免争论,无论争论的背后出发点和目的性如何,实战中更好的:受益时间、生活质量、受益广度, 才会是最后的证明答案。


21最早关注肺癌靶向药以及肿瘤微环境进化改善方法的联合应用,强调了系统性战略思考(见前文《实战:靶向轮换系统解析》),显然,我们正走在最正确的肺癌战略和应用创新的道路上:


一边控制“种子(肿瘤细胞)” 一边改善“土壤(肿瘤微环境)”


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后靶向时代释义


第三代 EGFR 抑制剂 奥西替尼(9291)第二次耐药后再无有效靶向药可用的阶段。


9291第一次耐药

四年前和战友探讨遭遇 9291(奥希替尼)第一次耐药的方案时,我们的自救思路还是比较宽广的,主要方向有3个(以下内容全部来自肺癌草根病友实战总结):

耐药综合判断标准


1) 体感对比耐药前明显变差


2)原发或转移增大(包含缓慢和完全耐药)


3)肿标(包括CEA)明显呈 25% 增长幅度连续两个月上升(前提是肿标敏感)


判断方法和标准,见前文《肺癌实战:90%患者不能及时判断是否耐药》

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1
方案:化疗(联合贝伐单抗)


局限性:胸腔外转移多发合并癌负荷大的病友容易遭受快速反弹(连续使用3个月以上)、不适合体质弱老人或者凝血指标差(血栓威胁)的状态


适应患者:癌负荷小或中等(转移单发或者无转移)、血相不弱(生活质量良好)、65岁以下老人患者、胸水增长明显、9291耐药后存在稀少耐药突变(无对应靶向药)、9291耐药后进展速度中等、快速类型

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2
方案:PD1(联合化疗和V靶点药)


局限性:2014年病友们对PD1了解深度不够,在血相变差和肿瘤进展迅速阶段,把之视为救命最后一搏的药物,失败率远远在 95% 以上,容易发生肺炎和其它合并副作用。现在基本淘汰单药以及标准剂量应用方法。


适应患者:癌负荷小(胸腔外转移单发或者无转移)、无脑转、血相极好(生活质量良好)、65岁以下老人患者、达到或者接近PD1或者PD-L1抑制剂官方要求的药物应用标准、9291耐药后进展缓慢类型。

0
3
方案:靶向轮换“2天循”


靶向轮换“2天循”备注:9291耐药后继续用9291联合其它靶向药克服第一次9291耐药(譬如联合184、阿西替尼、特罗凯、易瑞沙等),实战中诞生了“2天循”的靶向轮换创新,譬如:一天9291 + 特罗凯(或易瑞沙)接第二天9291 + 184(卡博替尼)来回2天循环服用药物轮换方法。


局限性:存在获得性稀少耐药突变(无对应靶向药)、进展速度快、存在血栓、过往对靶向轮换没有任何经验和认知的9291耐药病友可能不适合这种类型、但有效时间长度和药物副作用都属于短板,这类联合吃法2017年后已经被21基本淘汰


适应患者:癌负荷适应范围广,包括有脑转患者、年龄范围没有特定上限、血相不太差(生活质量中等或者偏低)、无法放化疗、胸水增长缓慢、9291耐药后进展慢速或者中等、没有稀少耐药突变(无对应靶向药)、无任何血栓存在的类型。


9291第二次耐药(后靶向时代)


方案1)靶向(二次)轮换3天循 + 肿瘤微环境改善方法

局限性:9291第一次耐药后存在获得性稀少耐药突变(无对应靶向药)、进展速度过快、存在血栓、过往对靶向轮换没有任何经验和认知病友可能不适合这种类型。


适应患者:癌负荷适应范围广,包括有脑转患者、年龄范围没有特定上限、血相不太差(生活质量中等或者偏低)、无法放化疗、胸水增长缓慢、9291第一次耐药包括第二次耐药后 进展慢速或者中等、没有稀少耐药突变(无对应靶向药)、无任何血栓存在的类型。


应用创新:


和过往靶向轮换2天循对比,最大变化改为靶向联合3天循环,进一步减少靶向副作用,高度重视生活质量维护,历史性的提高了肿瘤微环境改善方法(肿瘤5卫士)的应用比重,更为关键的是减少了对HER2靶点的依赖程度,加强了小剂量的V靶点药物的应用深度。


尽管靶向(二次)轮换为其中一位脑转骨转的晚期战友(Q名:四川鸡蛋)老母亲在9291第一次耐药后(6个月耐药)明显脑部和肺部进展的状态下,换来了接近3年的靶向(二次)轮换的奇迹,但对于大多数患者不得不面对的问题是:靶向(二次)轮换仍然会遭遇9291第二次再度耐药的严峻现实,而且大多数晚期病友并没有这么好的运气能够换来9291第一次耐药后持续接近三年的有效疾病控制期。


是的,当9291二次耐药来临时,也就真正进入了全面所有无药可用的“后靶向时代”,此时,挑战“后靶向时代”才真正开始


方案2)“后靶向时代”应用挑战

如果以上的所有方案均遭遇肿瘤(种子)的持续抵抗,药厂没有及时推出9291下代药“9292”,病友面临无药可用的困境时,我们必须需要思考接下来的问题:


1)肿瘤微环境(土壤)为何能进化到对一切药物的抗药能力?


2)肿瘤微环境(土壤)当前(全面耐药)是一种怎样的状态?


3)肿瘤微环境(土壤)与肿瘤(种子)信号通路之间是否存在联系?


4)如何再度让现有的(药物)资源恢复控制力度并及时作出调整?


5)是否改善肿瘤微环境(土壤)的武器(肿瘤5卫士)在后靶向时代(全面耐药)来临前介入会有优势?


早在前文《肺癌实战:野火烧不尽,肿瘤微环境进化的改善(下)》,我们提出了2个重要的内容:


启发1)经典的免疫编辑规律:免疫清除期---免疫平衡期---免疫逃逸期



很显然, 9291二次耐药的后靶向时代属于上图右边的“免疫逃逸期”阶段,肿瘤占尽优势(上图右边橘红色区域既肿瘤力量,黑色区域既免疫力量),我们面对的困难是逃脱自身免疫细胞清除以及经过僵持、平衡、逐渐苏醒到能对自身免疫细胞进行抑制进而逃脱的肿瘤细胞,所以 炎症 + 抗药(耐药)+ 血相差 是其强大力量的表现形式之一。


如何巩固和激活自身的免疫协调控制力量(黑色区域)而不导致炎症持续上调,将是我们后靶向解决方案中的第一个要点;如何在恰当的时候及时实施巩固免疫力量的方案(血相不太差时候),将是我们后靶向时代解决方案中的又一个考虑因素,其次我们需要考虑的因素是:上图橘红色预示的肿瘤代谢和医疗上的PETCT影像类似,意味着细胞代谢能量,是否也是未来的一个关注因素之一,既解决肿瘤细胞内源代谢的问题。PETCT报告经常谈及的SUV代谢值就是启发。


启发2)肿瘤微环境进化的关键一步:转移威胁


肿瘤微环境策划的转移过程目前都已经非常清晰: 招募各类帮凶 ---- 具备巨大重塑性(各种压力下)---- 派出士兵(种子前哨)---- 脉管通路(血管或淋巴管)---- 逃避脉管中免疫杀伤 ---- 到达土壤(靶器官)试生存 ---- 成功实现转移


上图中一根清晰的血管让我们印象深刻,肿瘤微环境脉管(血管生成)是肿瘤实现转移关键一环,小剂量抗血管生成药V靶点药的应用至今草根已经游刃有余,见前文《肺癌实战:四年一剑,推开靶向轮换之门》,也把V+V 药用的更为成熟。同样,9291二次耐药后的普遍特点就是转移的侵袭和持续引起的炎症和器官破坏,如果我们还不能通过现有的医疗科技实现肿瘤重塑性的根源影响,那么如何在后靶向时代中利用好抗血管生成药(V靶点药),也将成为我们后靶向时代解决方案中的一个重要因素。


事实上,我们经常面对的问题是:后靶向时代的转移灶引起的器官破坏、持续疼痛和免疫衰竭,是否能经由医疗局部处理来完成?如今我们的答案是:转移破坏不可逆,唯有尽早激活免疫来实现有限的控制


很常见的一个问题是:转移灶持续引起的疼痛和炎症,只会进一步削弱自身免疫的力量。


启发3)肿瘤微环境的四种类型:免疫无知--免疫障碍--免疫耐受--免疫抵抗


知名的免疫研究专家Michele W.L. Teng 根据肿瘤微环境中PD-L1表达(肿瘤盾牌) TIL存在(警察) 的与否,提出的4种肿瘤微环境类型很有借鉴意义(见下图):



图左上:1)免疫障碍型:有警察(TIL杀伤性T淋巴细胞)也有肿瘤细胞盾牌(PD-L1有表达)存在,指出部分患者容易因PD1/PD-L1抑制剂受益(解除盾牌)


图右上:2)免疫无知型:没有警察(TIL杀伤性T淋巴细胞),也没有肿瘤细胞盾牌(PD-L1无表达),提出招募和激活警察的方法,例如应用放化疗、靶向、疫苗、免疫等药物联合


图左下:3)免疫耐受型:有警察(TIL杀伤性T淋巴细胞)但没有肿瘤细胞盾牌(PD-L1无表达),说明警察不作为,需要训导警察作为的方法(研究方向)


图右下:4)免疫抵抗型:没有警察(TIL杀伤性T淋巴细胞),但有肿瘤细胞盾牌(PD-L1有表达),提出的解决方向类似图右上方法


注意以上一个共性:在免疫无知(图右上)和 免疫抵抗(图右下)中,尽管没有PD-L1表达(肿瘤盾牌),但图中都清楚的看到了免疫学家标出的重要的另外免疫细胞:巨噬细胞(叛变型M2和未叛变型M1),只不过,在这两幅图中,叛变的巨噬细胞M2明显占据主导力量,这提示了我们需要严重关切巨噬免疫细胞在肿瘤微环境中的力量。


很显然,9291二次耐药后的类型基本属于 2、3、4 类型,仅仅单独的解除盾牌(PD1/PD-L1抑制剂)的办法很难奏效,见前文《PD1之战:EGFR突变的愁(上)》,这就是难度,尽管这样,为何我们可以考虑小剂量PD1抑制剂?我们可以考虑两点:


1)肿瘤微环境中没有警察是否代表一个警察(T杀伤性淋巴细胞)也没有 ?既警察的数量真的只是“零”吗?是否代表外周血中的警察也是零?如果不是,如何通过血管正常化让警察进入肿瘤微环境?


2)档案中的这句话也可以给到我们另外一个启发:除T细胞外,PD-1还表达于B细胞、NK细胞、树突状细胞、活化单核细胞等其他免疫细胞类型上,但PD-1的阻断作用如何影响这些细胞类型的抗肿瘤功能尚不清楚。(没有执法警察,是否还有交警、协警的苏醒可能?)


很多病友一直痴痴不倦的问我,EGFR突变为何提倡PD1,不担心爆发式进展?我的回答是:2017年后没有见过身边病友使用PD1抑制剂导致的爆发式进展,因为21早在3年前就开始思考,并且及时改善了对PD1抑制剂的应用方法,实战中提早预防了这点:根据血相基础去激活更多的巨噬细胞(M1)肿瘤卫士的基础上再考虑小剂量PD1抑制剂


巨噬细胞+小剂量PD1抑制剂是21在2018年最具贡献的实战创新之一


尽管关于PD1抑制剂导致的爆发式进展的详细原因在2014-2018年关于这类的原因探索是空白,但总会有一位出类拔萃、才华横溢的国内主流会关注PD1/PD-L1抑制剂与巨噬细胞的相互作用和超进展现象的联系,或者,她会用“道听图说”这样的表达来完成这类闪耀着智慧、思想火花的年度思考。


启发4)肿瘤基因信号传导通路和PD1免疫抑制的联系:从无关到必然性


我也一直认为PD-L1抑制剂和基因信号传导通路以及EGFR抑制剂没有关系,但实战告诉我们,一定存在必然联系(见下图)



研究早就表明,EGFR信号传导通路的抑制(靶向药)降低了肿瘤的Pd-L1的表达(肿瘤细胞盾牌),提示致癌的EGFR通路激活是调控EGFR突变型肺癌中Pd-L1表达的主要机制。肿瘤的PD-L1表达在获得EGFR-TKI(靶向药,包含9291)耐药后,也通过EGFR信号传导通路(耐药通路的激活)途径表达增加。这篇研究文档提示了肿瘤的Pd-L1在这些癌细胞中的表达是通过EGFR途径的下游效应,如STAT 3、AKT、MARK等下游通路来影响的。



EGFR突变型非小细胞肺癌在靶向药前和靶向药耐药后的PD-L1(肿瘤细胞盾牌)总体明显从低到高变化的研究结果(阴性的略有不同)。说明靶向药进入完全耐药后(包含9291彻底无用)的PD-L1抑制剂的应用可能性,也是我们实战中发现的PD1抑制剂控制上调的PD-L1表达后,之前耐药的靶向轮换组合再度起效的现象思考基础,这又将回到上文内容中谈到的肿瘤微环境四种类型的用药机会和方向。


启发5)EGFR靶向轮换联合PD1/PD-L1已经成为方向:是未来大方向


2015年身边一位脑膜转晚期肺癌病友在极度脑膜转威胁生命的情况下,利用 靶向轮换+PD1抑制剂(仅用6次,其余全部靶向轮换)抗癌至今已经8年。这是2014年以来唯一的一位成功的病友。相反应用PD1抑制剂失败的病友有着两个共性:1)放弃靶向,独立依靠PD1标准剂量 2)在最后阶段才想起使用PD1标准剂量,免疫已经衰竭,要么因副作用不耐受要么彻底无效


EGFR突变病友到底能不能用9291或者特罗凯、易瑞沙、凯美纳联合PD1抑制剂?


过往看到海外的EGFR抑制剂+PD1抑制剂的临床研究报告共性通常有几个相同点:1)极高的响应率(ORR)2)副作用不耐受而大都暂停 3)持续联合没有精准的PFS和OS获益长期跟踪。在这3点中,我们只看到PFS和OS贫穷的数据和副作用,但我们没有关注ORR这个数据的深度思考,ORR事实上体现了靶向轮换中PD1抑制剂的“改善”肿瘤微环境价值而不是“治疗”肿瘤微环境的价值。很显然,国外没有靶向轮换经验这将是国外主流的一个治疗方法上的长期空白短板(尽管现在开始关注和尝试,但经验需要积累,这会让海外主流在肺癌领域有一段很长的路要去走)


这时你是否会感叹中国草根创造的靶向轮换的幸福和伟大?

 

在前文《PD1之战:EGFR突变的愁(下)》曾经提到,靶向治疗会导致抗原通过肿瘤细胞死亡而释放,从而导致肿瘤发生并增强抗肿瘤免疫反应。实战中我们发现需要具备4个前提


1)需要保证在一个新服用的主力靶向药前3个月的有效性和锐度的情况下联合免疫治疗(抗原释放,诱导免疫),这点和实战中我们通常提醒的贝伐单抗需要联合一个100%有效的靶向药物才能发挥大于2一个道理。


2)参考过往EGFR突变联合PD1抑制剂的外海研究案例,实战中需要降低PD1的剂量进而避免产生常见PD1副作用,所谓低剂量,拿Opdivo举例:应保持在每次40-100毫克之间。


3)联合没有任何毒性的巨噬细胞疗法,弥补EGFR突变患者大部分TIL杀伤性T淋巴细胞(警察)缺少浸润的缺陷,管理爆发式进展潜在威胁。


4)不要持续应用超过2次,2次后应该谨慎观察体感,联合应用期间每次之间的间隔应该不一定遵守2周或3周的药厂要求使用频率,体感是第一考虑因素,避免过渡使用造成免疫抑制状态形成(肿瘤下调PD-L1表达或者其它抑制T细胞反应),既:见好就收,改善肿瘤微环境,利用靶向轮换长期控制(仅仅适合EGFR突变类型,其它类型待观察)。

 

利用靶向锐利丰度前期联合低剂量PD1抑制剂受益,及时改善肿瘤微环境,这也是21在2018年记录下的最大创新价值体现之一。

 

癌基因EGFR通路的激活上调了PD-L1的表达和其他免疫抑制因子的表达,提示免疫微环境的重塑性,而PD-L1的表达却被EGFR抑制剂所抑制。在广泛的实体肿瘤,包括非小细胞肺癌,EGFR通路的致癌性改变可诱导Pd-L1的表达,增强肺肿瘤对Pd-1阻断的易感性,提示Pd-1阻断与 EGFR 抑制剂的联合应用可能是延长反应持续时间、预防或延缓抵抗的一种有希望的治疗策略。

 

有时候你会思考靶向药和PD-L1的矛与盾的关系,如果PD1抑制剂的价值是拿掉或者磨化了肿瘤的盾,耐药的靶向轮换用药(矛)重新恢复锐度应该顺理成章,但哪有这么容易,重点还是在于:提前在最佳的一个靶向药阶段联合应用PD1/PD-L1抑制剂才是正确的方向。

 

本文参考的这篇海外研究文档最后的总结这样写道显得非常有新意:虽然EGFR TKIs(靶向药)显著改善了EGFR突变型非小细胞肺癌患者的临床结果,但几乎所有患者都经历了疾病进展和耐药性。为了延长PFS和延迟抗药性,已经提出了几种治疗策略,譬如:预先使用第三代EGFR TKI、联合使用抗血管生成药物或c-met抑制剂或联合免疫检查点PD1/PD-L1抑制剂。

 

当国外主流才意识到靶向药耐药问题局限性,并逐渐鼓励更多展开延缓靶向药耐药方法,譬如靶向药之间的联合、预先插入9291、靶向药联合V靶点药、靶向联合C-met靶点药、靶向联合PD1/PDL1抑制剂的探索时,我们的草根早在2014-2018年通过实战积累已经记录和获得了更多的、珍贵的实战经验,远远领先海外主流几条街,见前文《肺癌实战:靶向延缓耐药的思考》。海外的治疗将永远受限于靶向轮换空白的尝试和探索,尽管目前已经逐渐认识和开始部分各类不同靶向药之间的组合临床研究,见前文:《肺癌实战:癌负荷(转移灶)是预估靶向药耐药的首要因素》,但海外缺乏靶向轮换的应用经验,将成为影响研究突破的最大障碍,无论是现在还是将来,这个障碍将一直存在和空白着,这将取决于海外当前进行的最新各类靶向药联合临床研究的研究进度。


9291二次耐药后的靶向时代战略思考是什么

2014年-2016年,我一直对众多病友9291二次耐药后的方向头痛不已,直到看到病友Q名“豆芽熊”2016年在9291二次耐药后身体条件不可能支撑再去放化疗方法时,绝望之下她不得不使用 PD1抑制剂小剂量O药 + 小剂量贝伐单抗 + 小剂量靶向轮换 + 巨噬细胞 的每月每周的详细病情记录,我很惊讶这类应用为已经本来无药可用的靶向轮换再次恢复锐度进而赢得至今接近3年的“后靶向时代生存时间”,但适应广度仍然需要观察。因此深受启发,经过更多的收集和汇总、分析,我们认为以下两点很重要:


1)提前预防“后靶向时代”的到来是首要因素

 

EGFR突变人群的PD-L1表达低和肿瘤微环境中难以浸润TIL杀伤性淋巴细胞是EGFR突变人群的主要两个特点,这是影响晚期EGFR突变肺癌患者使用靶向药耐药期和应用PD1/PD-L1抑制剂局限性的主要两个因素。通过肿瘤5卫士的提前间插使用,对于肿瘤微环境(土壤)的改善同时对于直接控制肿瘤细胞(种子)的方法(靶向、放化疗)有着很高的辅助价值。肿瘤微环境5卫士具体特点各自不同,但均为低毒性或者无任何副作用、更具备广谱性,包括:低剂量PD1/PD-L1抑制剂(日)、巨噬细胞疗法(日)、贝伐单抗(美)、DCA(加)、高浓度VC(澳)改善肿瘤微环境、加强血相长期维护、激活免疫细胞、延缓靶向耐药、控制癌性炎症、干预肿瘤代谢、恢复靶向轮换锐度、维持免疫平衡期均有明显作用,利于长期高质量生存抗癌战略目标。

 

2)理智的面对到来的“后靶向时代”战略思考

 

把9291二次耐药后遭遇的后靶向时代(无药可用)与免疫编辑、肿瘤微环境进化特点、肿瘤微环境的四种类型、基因信号通路和免疫抑制的关系、靶向轮换和PD1/PD-L1联合的方向考虑进来面对后靶向时代是必要的,这造就了肿瘤微环境5卫士与靶向轮换的合理联合对种子(肿瘤细胞)和肿瘤微环境(土壤)同时控制和改善,从宽度来说,不限于早、中、晚期肺癌。当然,后靶向时代的9291二次耐药后的情况主要还是针对我们一直最为关注的晚期肺癌类型。(点击下图双击放大)

 

 

以上为一张晚期肺癌EGFR突变9291二次耐药的后靶向时代解决战略思考分析图表,战略目标是:重新恢复靶向轮换的锐度、重回免疫和肿瘤的平衡期、高质量长期生存才是最高的追求目标。请务必记住血相的长期维护是一切治疗的基础(血相就是先天免疫力的基础体现),一个好的血相将会是一切治疗战略成功的基础。

 

从2016--2018年实战中,多位遭遇9291二次耐药无路可走的病友能再次因“后靶向时代战略”受益,后靶向时代的思考和探索,21已经远远领先,尤其对肿瘤5卫士的应用淋漓尽致,我们将在2019年逐篇详细分析和道来。

 

本篇汇总了21的“靶向轮换+ 肿瘤微环境改善”的年度实战创新和总结,2018年是21最为纪念意义的一年。这一年,21以《2018年,草根来了》开启草根靶向轮换记录汇总抗癌篇章,无数的晚期肺癌病友的生命奇迹上演、持续更好的创新应用涌现、更完善的靶向轮换体系形成、也率先进入了向“后靶向时代”探索和挑战第二阶段的分析探索,形成肺癌抗癌应用领域上的创新领先,让我们记住这些珍贵的2018年关键词: 

靶向被动轮换、靶向二次轮换、靶向轮换系统、抗癌战略、低剂量抗血管生成药、靶向应用3天循、4-7个月耐药、V+V、耐药突变(如TP53、PI3K)、原发耐药、CMET表达、血相、肿瘤微环境改善、免疫激活、免疫编辑、肿瘤5卫士、系统性炎症、肿瘤信号传导通路和PD-L1表达的关系、改善而不是杀伤、控制比治疗更重要、恢复靶向轮换锐度、种子(肿瘤细胞)和土壤(肿瘤微环境)、免疫力量和肿瘤力量的平衡、延缓耐药、缓慢耐药应用、9291第一次耐药、9291第二次耐药、后靶向时代……。


文章结尾

今晚2018圣诞之夜,再度登录“靶向轮换之父”憨豆先生的新浪博客,看到其博文目录2015年留下的“剖析我的后靶向时代”“关于PD1使用的另类设想”两篇文章时感慨万千,这类药物应用思考远远领先海外主流至少3年以上。


憨老最后一篇结束于2016年07月再无更新,因为本身肝移植条件限制,憨老最后一年无法如靶向药那样可以再度对当时的新药PD1抑制剂“以身试药”和做下珍贵的实战记录,只留下“关于PD1使用的另类设想”文章诠释自己的毕生遗憾。


虽时隔4年,但仍记得当年和憨老一聚之日,合影后还有幸看到憨老一场振奋人心的现场抗癌演讲,听后不再对“肺癌”有过丁点恐惧。虽时过境迁,仍记忆犹新,温暖如昔......


科学一直在前进,9291下代药也肯定会在将来问世,世界最顶尖的医药RD人员一直在努力,创新也会一直持续,未来一定会更好。


希望,一直都在,从未离开。


2019,后靶向时代,草根来了!!!

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