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局部进展期胰腺癌的诊治策略进展

2019-01-19  生物_医药...


作者:栗志磊 范新奇 包伟 许俊睿 许业传

文章来源:中华肝胆外科杂志,2018,24(11)

摘  要

胰腺癌是常见的消化系统恶性肿瘤,发病隐匿,且发病率呈上升趋势。80%的患者确诊时已错失根治性手术切除机会。其中局部进展期胰腺癌患者(特指肿瘤局部广泛浸润,伴有严重血管侵犯而无远处转移的胰腺癌)约占全部胰腺癌患者的30%~50%,手术切除5年生存率5%~10%。目前胰腺癌发病机制尚不清楚,由于其缺乏特异性临床表现,早期诊断率低。为此,改善胰腺癌预后的重点在于提高局部进展期胰腺癌患者的临床疗效,本文就相关研究综述如下。

胰腺癌是恶性程度较高的消化道肿瘤,其发病率呈逐年上升趋势。美国癌症协会的一项统计数据显示,2017年有55 440美国人罹患胰腺癌,其中有44 330人当年死于该疾病。近年来男性胰腺癌发病率呈上升趋势,女性发病率趋于稳定。由于早期缺乏特异性临床症状,临床确诊的胰腺癌患者能行根治性手术切除的不到15%。据报道局部进展期胰腺癌患者约占全部胰腺癌患者的30%~50%。本文就局部进展期胰腺癌的诊治进展综述如下。

一、胰腺癌的病因

胰腺癌的具体发病机制尚不清楚,主要危险因素与环境、遗传密切相关,且生活习惯与胰腺癌的发病有密切关系。吸烟可使胰腺癌的发病风险增加约2.2倍;糖尿病病程大于2年、5年及10年者,其发病风险分别增加1.64倍、1.58倍及1.50倍。体质量指数(BMI)高、长期酗酒及合并慢性胰腺炎等因素均可增加胰腺癌的发病风险。与胰腺癌发病相关的基因因素主要有K-RAS基因、BRCA1/BRCA2突变以及抑癌基因P53、磷酸化抑癌基因p16 (p16/CDKN2A)受到抑制。胰腺癌的发病还可能与Toll样受体的异常表达相关。研究表明TLR-2、TLR-4、TLR-9在胰腺癌组织中呈高表达状态,其表达程度与肿瘤的分化程度、TNM分期及淋巴转移密切相关,与患者的生存预后呈负相关。另有研究表明TRPM8离子通道在胰腺癌细胞中呈绝对高表达,且与肿瘤细胞的增殖、侵袭能力密切相关。

二、进展期胰腺癌的诊断策略


1.胰腺癌的肿瘤标志物:

CA19-9、CA-242是临床最常用的胰腺癌的血清学肿瘤标志物。CA19-9作为胰腺癌诊断中最为敏感的肿瘤标志物,广泛用于胰腺癌的诊断、疗效评估及预后随访等。CA19-9越低,患者预后越好。CA242作为一种鞘脂类抗原,诊断的准确性优于CA19-9,但对于早期的胰腺癌诊断不够灵敏。CA19-9、CA242联合应用可提高胰腺癌诊断敏感性,最高可达96.3% 。此外,miRNAs对于胰腺癌的诊断亦具一定的临床意义,但尚未广泛用于临床。

2.胰腺癌的影像学诊断:

研究显示超声造影诊断胰腺癌的检出率达87.8%;超声内镜(EUS)可提高胰腺癌的检出率。EUS引导下细针穿刺活检(EUS-FNA)可在穿刺明确病理分期的同时置入药物进行治疗。EUS-FNA检查能够更加准确地判断肿瘤的大小、周围淋巴结受累及血管侵犯等局部浸润情况,最小可检查出5 mm的肿块,应作为进展期胰腺癌术前检查的首选。

多层螺旋CT双期增强扫描及CT血管造影(CTA)仍是胰腺癌重要诊断方法,薄层动态增强CT对胰腺的病灶、大小及与周围组织、血管侵犯关系具有更好的显示效果。MRCP对胰头癌尤其是合并胆胰管梗阻的患者更具有优势,但对于合并淋巴浸润的患者诊断效果不如CT。近年来,PET-CT及PET-MRI主要应用于胰腺癌的临床分期及远处转移情况的评估、术前评估及随访等。

三、进展期胰腺癌的治疗


1.外科治疗原则:

手术切除是众多治疗选择中可能治愈胰腺癌的唯一方法。外科手术目标是做到R0切除、提高患者生存期、改善患者预后。对于伴有血管侵犯的胰腺癌患者,联合动脉切除与标准的胰腺癌手术及姑息性手术比较,术后并发症、患者围手术期病死率增加,且生存预后未见明显提高。Wang关于联合静脉切除的研究显示:切除组手术时间、麻醉时间及术中出血量等高于未切除组,两者的围手术期并发症差异无统计学意义;在R0切除的患者中,两者预后差异无统计学意义。

Murakami纳入研究的937例胰头癌患者中435例实施标准的胰头癌手术联合门静脉(PV)或肠系膜上静脉(SMV)切除,对照组仅实施胰头癌的标准切除术。结果显示两组患者围手术期并发症发生率及病死率差异无统计学意义。是否联合门静脉/肠系膜上静脉( PV/SMV)切除并不是生存预后的独立相关因素,但可切除状态、边缘切除状态及动脉支侵犯、是否术后辅助化疗等是影响预后的独立危险因素。总之,胰腺癌的外科治疗措施需在综合评估患者病情后确定。对于具有手术切除机会的患者应以手术为首选,并联合多学科开展综合治疗。

2.新辅助治疗:

对于交界性可切除LAPC患者,新辅助治疗可减小肿瘤体积、延缓进展、改善病情,从而达到肿瘤降期、甚至可获得R0切除的目的。慕春红对LAPC患者术前行以FOLFIRINOX为基础的化疗,手术切除率达59%,增加了RO切除的机会、提高了患者的生存期,且不良反应的发生率较低。Gilbert及Kluger的研究表明,对于交界性可切除胰腺癌患者,新辅助治疗可提高R0切除的机会。

Marchegiani进行的新辅助治疗不良反应研究显示,经新辅助治疗后行手术切除相对于直接手术切除,前者胰瘘和出血发生率降低,但胃排空障碍发生率升高,且差异均具有统计学意义。Dhir研究纳入了5520例胰腺癌患者,包括可切除、临界可切除(BR)及局部进展期(LA)等,新辅助治疗方法包括以FOLFIRINOX为基础的化疗、以吉西他滨为基础的单药或多药联合化疗、化放疗及单独放疗等。

结果表明,在接受新辅助治疗后行手术切除的所有患者中,R0切除高达80%以上,BR组的中位生存期达27.4个月。LA组接受新辅助治疗后行手术探查的患者的切除率达86%;手术切除的患者中有82%达到了R0切除。BR+LA组接受新辅助治疗后行手术探查的患者的切除率达89%,有85%的患者达到了RO切除。Hackert对FOLFIRINOX与其他治疗方案在接受治疗后手术切除率的差异性分析中,575例LAPC患者在接受不同方案的新辅助治疗后,292例(50.8%)获得手术切除的机会。其中接受FOLFIRINOX治疗后的手术切除率达61%(76/125),吉西他滨联合放疗后手术切率46%(150/322),其他方案治疗后手术切除率为52%(66/128)。

相比其他两组,接受FOLFIRINOX治疗后再行手术切除可获得更高的手术切除率。因此,以FOLFIRINOX为基础的治疗方案或许是局部进展期胰腺癌患者新辅助治疗的首选,但仍需大样本前瞻性临床试验证实。目前,对于接受新辅助治疗后的患者何时行手术治疗以及新辅助治疗方案的标准等尚无共识。


3.放射治疗:

尽管胰腺癌对放疗的敏感性不高,但随着放疗技术的发展,新型的放疗技术逐渐应用于胰腺癌的临床治疗中,如立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy, SBRT)及粒子植入放疗、术中放疗(intraoperative radiotherapy ,IORT)等。与传统放疗相比,Wild等研究显示SBRT对淋巴细胞杀伤力相对较小。

Petrelli等研究1 009例经SBRT治疗的胰腺癌患者,中位生存期为5.7~47.0个月(平均17个月),SBRT可有效缓解LAPC患者的症状且不良反应小。放射性粒子植入亦即在影像学技术引导(超声、CT/MRI)下将具有放射性的核素直接植入到肿瘤内,通过放射性核素持续释放射线对肿瘤细胞进行杀伤达到治疗目的。Jin 研究表明,125I粒子植入可缓解不可切除胰腺癌患者的疼痛等不适症状,但无证据表明可以提高患者的长期生存期。

4.消融治疗:

包括冷冻消融、射频消融、微波消融、高强度聚焦超声和不可逆电穿孔(IRE)及内镜引导下消融治疗等。射频消融在临床上广泛用于不可切除的肝癌患者,近年来逐步应用于胰腺癌的治疗中。在安全性方面,刘哲等研究了70例接受射频消融治疗的患者,发生并发症4例,死亡2例。由于胰腺的解剖位置及胰腺组织对于热的高敏感性等,其治疗并发症发生率高,限制了其在临床的应用。

苏俊俊等将60例患者随机分成IRE组和化疗组,结果显示IRE组的治疗是安全有效的,且与化疗组相比能够提高总体生存期。超声内镜下的射频消融具有创伤小、精确定位等优点。纳米刀消融术在国内外也逐渐应用于临床,具有术后并发症少、安全性高、定位精确、时间短等优势。

刘少朋等回顾性分析30例局部进展期不可切除胰腺癌患者,对其安全性及近期疗效进行观察显示:消融治疗安全可行,术后2个月内无胰漏、胆漏及出血发生,CT复查显示有效率达86.7%。目前,胰腺癌消融治疗的疗效及安全性仍需要进一步的临床论证。随着技术的发展及胰腺癌研究的深入,消融治疗可能成为胰腺癌治疗的新选择。


5.靶向治疗:

胰腺癌的靶向治疗主要涉及抗信号转导途径治疗、抗肿瘤间质治疗和基因转录水平调节治疗三个方面,后者亦属于基因治疗。Philip的一项III期临床试验研究,包括局部进展期不可切除胰腺癌和晚期胰腺癌患者,结果显示西妥昔单抗与吉西他滨联合治疗,相对于吉西他滨单药治疗,并没有改善患者预后。Li等共纳入了10篇随机对照研究、3 899例LAPC患者,比较了吉西他滨单药治疗与联合靶向药物治疗(包括贝伐单抗、西妥昔单抗、厄洛替尼等药物)的疗效。

结果显示两组在改善患者总生存期、无进展生存期方面差异无统计学意义。Watkins等研究表明,贝伐单抗联合厄洛替尼治疗组相比于吉西他滨联合卡培他滨治疗可改善患者生存预后。Wang等比较了厄洛替尼联合吉西他滨与吉西他滨单药治疗LAPC患者的疗效和安全性。

其结论是前者能够轻度改善患者预后,在毒副反应方面差异无统计学意义,且可以耐受。截至目前,针对LAPC患者的靶向治疗的临床效果并不令人满意,且没有数据表明靶向治疗能够显著提高患者生存期和明显改善预后。

6.免疫治疗:

免疫治疗是增强和提高患者免疫应答能力,以期杀死或抑制肿瘤细胞生长,进而达到治疗目的的方法,主要包括疫苗、单克隆抗体、免疫因子等。疫苗属于一种被动免疫,其疗效有待验证。单克隆抗体治疗主要针对以下几个方面:抗EGFR单抗、抗HER-2单抗、抗VEGFR单抗、抗MUC-1单抗治疗等。其中针对免疫检查点PD-1/PD-L1的治疗已初步用于临床中。

Pembrolizumab及Nivolumab作为FDA第一个批准的PD-1单抗,已经应用于黑色素瘤、膀胱癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤的临床治疗。研究表明Nivolumab和Pembrolizumab具有相同的临床效果。PD-1单抗为局部晚期胰腺癌患者的治疗提供了新的选择。

基因介导的细胞毒性免疫治疗(GMCI)通过局部传递一个表达HSV-tk基因的腺病毒载体,从而产生一种全身的抗肿瘤反应,已被证实可以安全有效地用于胰腺癌的治疗,其和PD-1/PD-L1抑制剂与胰腺癌放化疗、手术联合治疗具有相同的效果。

四、小结

目前,对于局部进展期胰腺癌的治疗,以吉西他滨为基础的化疗是化疗的金标准。新型的放疗已逐步用于胰腺癌的治疗,如SBRT、IMRT、粒子植入放疗等,并取得了客观的效果。放化疗治疗相对于单一化疗,可提高患者的生存期。新辅助治疗近年来在局部进展期胰腺癌患者治疗上备受关注。术前行新辅助治疗可使部分患者得到缓解,获得手术切除的机会。

随着对胰腺癌的深入研究及科技的发展进步,一些新的治疗手段不断应用于胰腺癌的治疗,如靶向治疗、基因治疗、免疫治疗及消融治疗等,将来或许成为提高患者生存期的有效疗法。对于局部进展期胰腺癌患者,手术切除是唯一可能获得治愈的方法。遵循多学科综合诊治的原则,由肿瘤科、影像科、胰腺外科、病理科、消化科等各相关科室专家共同参与,依据肿瘤的病理类型及分期、结合患者的体能状况评分、经济因素等,制定科学、合理、有效的诊疗方案,有助于达到治愈、控制、延缓肿瘤进展,提高患者生存质量、延长患者生存期的目标。

参考文献【略】

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