盘点2018 | 毛伟敏教授：2018年度食管癌外科研究

生物_医药_科研 2019-01-20

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食管癌是世界上第6位常见的恶性肿瘤。中国是食管癌高发国家，发病率与死亡率均占世界的一半以上，严重地威胁人们的健康和生命。食管癌5年生存率低下，而每年食管癌方面的研究却很少，进展缓慢，下面就本年度食管癌外科领域的研究予以论述，总结为四大进展。

一、局部晚期食管癌的新辅助放化疗及化疗研究

1、我国中山大学附属肿瘤医院的傅剑华、刘孟忠教授牵头的NEOCRTEC 5010研究——新辅助放化疗并手术治疗局部晚期食管鳞癌的III期随机多中心临床试验取得阶段性研究结果，并于2018年8月9日正式发表于JCO杂志。NEOCRTEC 5010 III 期临床研究历经10年时间取得阳性结果，2007年7月至2014年12月，共入组患者451例（cT1-4N0-1M0），随机分组为术前放化疗+手术组224例，单纯手术组227例。截至2016年12月，术前放化疗组中位随访时间为41个月，单纯手术组中位随访时间为34.6个月，术前放化疗组R0切除率高于单纯手术组（98.4％vs 91.2%,P=0.002），病理完全缓解率（pCR）为43.2%。对比单纯手术组，术前放化疗的中位生存期中位生存期（OS）（100.1月vs 66.5月，P=0.025）、无病生存期（PFS）（100.1月vs 41.7月，P<0.001），两组患者术后并发症的发病率相似，围手术期死亡率术前放化疗组与单纯手术组相比为（2.2% vs="" 0.4%="" ，p="">

2、今年AATS上来自Baylor College of Medicine的研究者就新辅助治疗反应对局部进展期食管腺癌预后的影响进行研究。回顾性分析了NCBD数据库中2870例在2006-2012年间诊为局部晚期（cT2-4或cN +）且经过新辅助化疗或放化疗后行R0食管切除术的食管腺癌患者。17.3%达到完全缓解（pCR），34.5%达到部分缓解（PR）。与新辅助放化疗相比，新辅助化疗后原发肿瘤（21.3% vs 33.9%; p<0.001）和淋巴结缓解率（32.7% vs="" 55.9%;=""><>

3、来自Memorial Sloan Kettering Cancer Center团队对新辅助放化疗后手术证实病理完全缓解（pCR）的食管癌患者肿瘤复发方式及危险因素进行分析。多达三分之一的术后病理证实达到完全缓解（pCR）的食管癌病例仍会出现肿瘤复发。入组233例pCR病例，171例腺癌，62例鳞癌，62例随访期内出现肿瘤复发，统计术后5年复发率为30%（95% CI, 23%-36%），其中45例（73%）在中位时间0.97年出现远处转移，14例（22%）在中位时间1.46年出现区域复发，3例（5%）在中位时间1.2年出现局部复发。多因素分析仅将肿瘤低分化确认为复发的独立危险因素（HR=2.12, 95%CI 1.10-4.11, p=0.03）。提示尽管患者达到PCR可能提示治愈，但肿瘤复发的风险依然很大，如何辨识肿瘤残存或有高复发风险的患者仍然是一个难题。

4、由Memorial Sloan Kettering Cancer Center研究者应用回顾性队列研究，比较了II及III食管癌行根治性放化疗与新辅助放化疗+手术的患者疗效，选自2000至2016年间232名患者入组，其中根治性放化疗组124名（53%），综合治疗组108名（47%），匹配后每组患者56名，中位生存期和无病生存期比较分别为3.1年VS 1.8年，2.3年VS 1.0年。手术独立相关提高OS (HR, 0.57; 95% CI, 0.34-0.97; P =0 .039) 以及 DFS (HR, 0.51; 95% CI, 0.32-0.83; P =0 .007). 因此得出结论，新辅助放化疗+手术可以提高患者的局部复发以及远期的OS和DFS，在有确切诊断放化疗后pCR患者的方法之前，手术仍是局部晚期食管癌治疗的重要组成部分。

5、来自Netherlands的University Medical Centre研究者设计了III期多中心阶梯楔形分组随机试验，拟比较新辅助放化疗后临床缓解的患者行手术或严密随访的疗效。研究拟募集300名已行新辅助放化疗的局部晚期食管癌患者，患者在放化疗后4-6周进行第一阶段临床评估，原发灶进行内镜活检，此后6-8周行第二阶段临床评估，包括内镜活检，超声内镜，PET/CT及可疑淋巴结的穿刺活检等，cCR患者再随机分配到手术组及密切随访组，其中随访组需在放化疗后6、9、12、16、20、24、30、36、48、60周进行类似第二阶段的临床评估。下图是其设计方案，其结果需拭目以待。

二、PET预测食管癌术前治疗反应的研究

新辅助治疗是局部晚期食管癌治疗的标准方案，但仍有不少患者并不能从中受益，筛选出这部分患者进行个体化治疗，能够再次提高食管癌患者生存。今年AATS上有两项关于PET预测食管癌治疗反应的研究。

1、来自美国多中心的CALGB 80803(Alliance)研究，评价PET预测食管癌多学科治疗疗效，该项研究分析了257例食管或胃交界部腺癌患者，完成基线PET扫描，随机分到两个不同的诱导化疗组：mFOLFOX 或卡铂/紫杉醇组，诱导化疗后36-42天再次行PET检查，评价两次肿瘤代谢体积变化。PETNR(SUV值下降＜35%)交叉另一种化疗方案，与放疗同步（50.4Gy/28f）。PETR(SUV值下降＞35%)，在同步放化疗中基线原化疗方案，放化疗6周后行手术治疗。222例患者可的重新的PET参数并进行分析，中位随访时间35.9月（33.1~41.2月），mOS为34.4月，2年OS率为61.8%。PETR组mOS为40.2月，PETNR组27.4月。这两研究结论得出，诱导化疗后PET有治疗反应组能延长生存。

2、另一项为回顾性研究，分析PET应用于食管鳞癌（ESCC）的多学科治疗。113例患者入组，中位年龄64岁，中位KPS80%，75%患者uN+,大多数患者接受TP方案或顺铂/伊立替康诱导化疗，72例PETR(SUV值下降＞35%)，41例PETNR(SUV值下降＜35%），所有PETR患者按原方案化放疗，PETNR患者中，16例按原方案化疗(PETNR no chemo change)并同步放疗，25例更换另一种方案化疗(PETNR chemo change)并同步放疗；106例达到临床完全缓解(cCR)，PETR组中88%患者达cCR vs. PETNR no chemo change组57% vs. PETNR chemochange组60%（PETNR vs. PETR，P＜0.01）。31例患者行手术切除，30例R0切除，8例病理完全缓解（pCR）, 7例在PETR组，1例在PETNR chemo change组。PETR组中位PFS（62.1 vs. 7.1月，P＜0.01）、OS（77.2 vs. 17.3月, P＜0.01）明显长于PETNR组。PETNR chemo change组与PETNR no chemo change组PFS（6.4 vs. 8.3 月,P=0.48）、OS（14.2 vs. 17.2月,P=0.79）之间无统计学差异。这项研究同样认为PET有治疗反应组能延长生存，除此之外，得出没有PET治疗反应的患者即使更换后续化疗方案后，预后仍较差。

对于那些治疗反应差的食管癌，生物学行为差，新辅助治疗、诱导化疗都不适合，只会增加放化疗毒性，应尽早采取手术治疗，需要在治疗前通过基因、功能影像学等检测手段筛选出这部分患者。

三、食管癌外科手术研究

1、近年来微创食管癌根治术在世界各国广泛开展，并已占据主流地位，其安全性和肿瘤切除效果并不亚于开放手术。早在2017年日本Takeuchi H等分析了全国数据库2011-2012年间9584例食管癌手术数据，比较了微创（MIE）与开放食管癌根治术（OE），进行1：1配对分析，得出结论认为，手术时间MIE长于OE、出血量MIE少于OE、术后超过48小时机械通气MIE小于OE，术后30天内再手术率MIE高于OE，以上具有统计学差异，而围手术期死亡率两者相当，故认为MIE和OE相比短期结果相仿。而远期的OS和PFS期待2015年启动的JCOG1409的III期随机对照临床研究结果。美国Thomas Jefferson University Hospital 研究者比较了微创Ivor Lewis和McKeown手术差异，入组了110名MIE食管癌手术患者，MIE IL和MIE 3-hole相比吻合口瘘比例为2% vs. 6.6%（P= 0.379），严重的术后并发症为(34.7 vs. 59.0%, P= 0.013)，严重的肺部并发症两者无明显差异(16.3 vs. 26.2%, P= 0.251)。故认为MIE IL的安全性得到了验证，而临床证实MIE McKeown手术方式任然是满意而合适的选择。

2、JCOG0502前瞻性的研究了胸腔镜食管癌手术和胸腹腔镜食管癌手术对术后呼吸系统并发症的影响，结果显示胸腔镜手术相比开胸手术明显减少术后呼吸系统并发症，分别为（15.8% vs. 30.3%; P= 0.015）. 而胸腔镜联合腹腔镜相比开腹手术对呼吸并发症影响无明显差异（15.5% vs. 16.3%; P= 1.00）。

3、Bin Li等前瞻性随机对照比较了中下段食管癌左进胸和右进胸疗效，研究者募集了2010-2012年间286例食管癌手术患者，其中右进胸146例，左进胸140例，中位随访时间55.9月，3年分别62%和53%(HR 0.709；95%CI：0.506~0.995; P= 0.047). 3年 OS分别为 74% 和60%, (HR：0.663；95%CI：0.457~0.961; P=0.029). 亚组分析显示有淋巴结转移者右进胸比左进胸有更长的DFS(HR：0.632；95%CI：0.412~0.969, P= 0.034), 无淋巴结转移者相仿 (HR：0.757; 95%CI：0.434~1.320, P= 0.325), 同样R1–2 切除者，右进胸DFS更长(HR：0.495; 95%CI：0.290~0.848, P= 0.009), 而R0切除者无明显差异 (HR：0.944；95%CI：0.603~1.477, P= 0.801).因此得出结论为：右进胸比左进胸获得更长的DFS和OS，尤其是淋巴结阳性和R1-2切除患者。

4、法国Charlotte Cohen等回顾性分析了根治性放化疗后未控的局部晚期食管癌患者行挽救行手术病例，共308例患者来自欧洲大型的多中心队列，围手术期死亡率和并发症的发生率分别为：8.4%和34.7% ，而组织类型为鳞癌(P= 0.040)和放疗剂量>55Gy (P=0.047) 是独立危险因素。吻合口瘘的发生率为12.7%，5年生存率为34.0%，而放疗剂量>55 Gy (P=0.003), 术后并发症的发生率(P= 0.006), ypTNM stage 3 (P= 0.019), 术后切缘阳性(P=0.001)是预后差的危险因素。因此认为对于根治性放化疗后未控的食管癌患者，挽救性手术可延长患者的生存时间，是有价值的。

四、快速康复和术后营养治疗进展

1、快速康复外科是近年来的热门话题，Sun,Hai-Bo等设计了随机对照临床研究，比较了MIE McKeown术后第1天进口进食（EOF）和术后7天后进食患者（LOF）临床结果，两者胃肠道并发症并无明显差异（30.0% vs. 32.9%，95%CI: -13.8% to 8.0），EOF排气时间及肠道运动恢复早于LOF，术后2周，EOF组患者生活质量评分高于LOF组。

2、Ghk, Fransen等比较了MIE IL患者术后EOF和经空肠营养管早期肠内营养患者营养状况，术后1月内EOF组体重下降比肠内营养组更多(P= 0.004).，而1月后两组患者营养状况无明显差异。

3、Donald E. Low等13位多国专家回顾分析了近年来的关于加速康复外科Enhanced recovery after surgery (ERAS) 的文献，根据循证学GRADE系统进行评估，制订了首个关于食管癌手术的ERAS指南，分39个部分，涵盖术前、手术及术后方方面面的处理，旨在改善食管癌手术的疗效。

毛伟敏教授

浙江省肿瘤医院、主任医师, 教授，博士生导师

浙江省抗癌协会理事长

浙江省胸部肿瘤重点实验室主任

江西省肿瘤医院名誉院长

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