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1974: Dr. Edgar Lederer Cancer Research Institute--CRI的“老祖父” William B. Coley博士在1890首次使用细菌对癌症患者进行“免疫疗法”。1974年，巴黎南部大学的Edgar Lederer博士揭示了称为肽聚糖的细菌细胞壁的特定成分如何能够刺激免疫反应，Bacille Calmette-Guerin（BCG）是FDA于1990年批准的首个免疫疗法，利用细菌的免疫刺激特性有效治疗早期膀胱癌患者。
1976年：Drs.Hiroshi Shiku，Herbert Oettgen和Lloyd Old 在20世纪70年代，很少有人认为免疫系统对癌症有任何作用。幸运的是，这个早期CRI资助的Drs.Hirsohi Shiku，Herbert Oettegen和Lloyd J. Old- 现代肿瘤免疫学之父-的工作表明，免疫系统确实在我们的身体保护我们免受癌症的努力中起作用。这些科学家当时在Memorial Sloan Kettering癌症中心，都证明黑色素瘤患者的血液中含有抗体，这些抗体识别黑素瘤细胞上的抗原并对其起反应。这是免疫系统能够精确靶向癌细胞并对其发起反应的第一批关键证据之一，帮助建立了癌症免疫学和免疫疗法的概念基础。
1979年：Drs.John Pesando和Stuart Schlossman 如上所述，我们的免疫细胞产生的抗体使免疫系统能够自然地靶向癌症，但抗体也可用于各种其他目的。在20世纪70年代，抗体生产取得了重大进展，使科学家能够为各种应用定制靶向抗体，并使这些精确靶向蛋白能够用于研究许多不同的生物过程，特别是在新生的免疫学领域。在这个由CRI资助的工作中，弗雷德哈钦森癌症研究中心的John Pesando和Stuart Schlossman创造了针对在活化的人T细胞上发现的1a抗原的抗体，并使它们成为能够研究T细胞生物学的重要标记。（同年同样在CRI的资助下，他们也开发了针对白血病细胞抗原的抗体）
1981年：Drs.Wolfgang Dippold和Lloyd J. Old 在实验室的背景下，抗体也可用于研究细胞的细胞内组分。借助CRI资金，Drs.Wolfgang Dippold和Lloyd J. Old (纪念斯隆凯特琳癌症中心)开发了一种抗体来检测p53，这是一种重要的肿瘤抑制蛋白，其作用是防止细胞过度和不适当的增殖。我们现在知道p53经常发生突变，P53 silencing 发生在许多恶性肿瘤中。该CRI资助的工作最重要的贡献之一是显示p53存在于细胞核中，对细胞生长起控制作用。
1983年：Susumu Tonegawa 到目前为止，您可能想知道我们的免疫系统如何能够创建所有这些可以针对这些不同的细胞标记的百亿种抗体。那么，在20世纪70年代末和80年代初，麻省理工学院Susumu Tonegawa博士在CRI的支持下破译了这个谜团，在1983年提出了应对这个谜语的解决方案。我们的免疫系统的B细胞拥有从一开始就拥有能产生各种各样的抗体的基因，在它们的成年期这项能力具有显著的威力-它们可以重新排列和重组编码不同抗体成分的DNA，借此可以微调抗体的设计。通过这个过程，免疫系统的B细胞可以制造数万种不同类型的抗体，确保它们可以针对几乎无限的各种威胁，包括肿瘤。由于此项发现，Tonegawa博士被授予1987年诺贝尔生理学或医学奖。
1983年：Drs.Jonathan Austyn和Ralph Steinman 另一组在适应性免疫反应中起关键作用的免疫细胞是树突状细胞，以其“树突状”或“树状”臂命名，使它们能够伸展并与多种其他免疫细胞相互作用。虽然树突状细胞不会直接攻击肿瘤，但它们通过教育T细胞识别癌细胞的样子来协调整体免疫反应，刺激适应性免疫反应。Ralph Steinman博士是该领域最重要的先驱发现了树突状细胞（他被追授2011年诺贝尔生理学/医学奖）并继续描述他们行为的许多方面，在这项由CRI资助的研究中，他揭示了DCs促进T细胞生长的能力。
1987年：Drs. Marcia Blackman and Philippa Marrack 国家犹太医学研究中心和科罗拉多大学的Drs. Marcia Blackman and Philippa Marrack确切地揭示了TCR和II类MHC的哪些成分相互结合以促进辅助（CD4 ）T细胞的活性。这一突破是一项重要贡献，为今天临床上的许多T细胞免疫治疗铺平了道路。 T细胞的TCR必须在主要组织相容性复合物（MHC）的背景下与其特定靶标相互作用，MHC呈递靶标peptide（称为抗原）。 TCR与两种类型的MHC-I类和II类分子结合，两者都在教育T细胞了解威胁是什么样子并使它们能够瞄准和摧毁它们方面发挥重要作用。这些TCR-MHC相互作用是我们强大的适应性免疫反应的核心。
1993: Dr. Pramod Srivastava 免疫系统对抗癌症的能力来自其识别和鉴定突变的肿瘤蛋白的能力，并且有几个因素可以帮助促进这种活动。Pramod Srivastava博士强调了一个这样的因素，他们发现热休克蛋白70（hsp70）与肿瘤细胞的混合物能够使小鼠免疫系统有效应对肿瘤挑战。在这项工作中，他还表明hsp70本身并不直接刺激免疫，而是通过与突变的肿瘤肽结合并使免疫系统更容易识别来实现。
1995: Drs. Frank Borriello and Arlene Sharpe 虽然CTLA-4是在1987年被发现的，但直到20世纪90年代才发现其在免疫细胞行为中的作用。帮助我们了解这一重要免疫检查点的关键研究之一由哈佛医学院的Arlene Sharpe博士和Brigham and Women's Hospital 的Frank Borriello博士--CRI资助的博士后研究员一起，证明了CTLA-4是T细胞抑制性开关，他们设计了CTLA4缺陷的小鼠，发现其存在“免疫失衡”其特点是失控的免疫反应，攻击健康的组织和器官。这一突破性见解有助于启动检查点免疫治疗领域研究，并与之后的其他研究一起推动了抗-CTLA-4药物ipilimumab的临床开发。2011年，ipilimumab成为第一个获得FDA批准的检查点免疫疗法，在第三阶段临床试验中，它成为第一种提高晚期黑色素瘤患者生存率的治疗方法。
2000年：Drs.Terri Towers和Jeffrey Ravetch 虽然抗体的“前端”（可变区）与目标 - 病毒，细菌或癌症细胞 - 表面抗原结合通常被认为是抗体发挥效应中最重要的部分，洛克菲勒大学的Terri Towers和Jeffrey Ravetch的研究提示，“后端”（或恒定区）对靶抗体的抗肿瘤活性也很重要。一旦抗体的“前端”与靶标结合，其“后端”就可以与经过的其他免疫细胞上的Fc受体（FcR）结合，并告诉它们应该如何对抗体结合的目标起反应。在由抗体结合的癌细胞的背景下，该CRI资助的工作显示抗体的后端（FC段）激活FcR以通过称为抗体依赖性细胞毒性或ADCC的过程促进癌细胞的破坏。最近，Ravetch和CRI博士后研究员Rony Dahan博士也揭示了抗体-FcR结合在检查点免疫治疗中的重要性。
2001年：Drs.Vijay Shankaran，Allen Bruce，Hiroki Ikeda和Robert Schreiber
2002年，Robert Schreiber及其团队在 nature immunology上发表了一篇名为 《cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape》的文章，使用正常和转基因免疫缺陷小鼠来证明免疫系统可以消除新出现的癌症或使癌细胞处于免疫介导的休眠状态，使曾经昙花一现的 Burnet和Thomas 免疫编辑假说（1957）重见天日。他们进一步表明，免疫系统不仅可以破坏自发性和致癌物质诱导的原发性肿瘤（免疫监视），还可以通过优胜劣汰的进化选择，保留最有可能在免疫活性宿主中存活的免疫原性较低的肿瘤细胞（免疫编辑） 。
2002年：Cassian Yee
由CRI资助在Fred Hutchinson癌症研究中心完成的这项开创性的工作，Cassian Yee博士团队首次正式，黑色素瘤患者的免疫细胞可以在实验室中被分离，在体外增强，然后重新参与抗肿瘤战斗。从这些患者的血液中获得免疫细胞后，将细胞暴露于两种抗原-MART1 / MelanA和gp100--通常由黑素瘤细胞表达 - 然后扩增以增加它们的数量。在重新输注到患者体内后，这些细胞然后寻找并攻击他们的肿瘤，10名治疗患者中的8名患者的肿瘤缩小或至少稳定。过继性T细胞免疫治疗方法即在这一理论上的衍生，基于这一突破的最值得关注的抗肿瘤策略之一是CAR T细胞疗法。截止到2018年两种CAR T细胞免疫疗法已经被FDA批准用于治疗白血病和淋巴瘤。
2003年：Drs.E. John Wherry，David Masopust和Rafi Ahmed
并非所有“杀手”T细胞在力量或持久性方面都是平等的，埃默里大学的E. John Wherry，David Masopust和Rafi Ahmed的研究表明，一个称为中枢记忆T细胞的子集在对抗疾病方面特别有效。同年，Wherry和Ahmed也表明，可以通过增加白细胞介素-7受体的表达来鉴定产生这些超长待机的中枢记忆T细胞。尽管该团队在2003年由CRI资助的最初工作揭示了这些细胞在病毒感染背景下的重要性，最近，基于细胞的免疫治疗方法，如CAR T细胞治疗，也纳入了这一重要的杀伤性T细胞亚群，目前正在临床试验中进行评估。
2003年：Jason Fontenot和Alexander Rudensky
除了“杀手”T细胞外，还有其他几种类型的免疫细胞可以影响针对肿瘤的免疫反应。一种是调节性T细胞（Tregs）。在华盛顿大学的一项重大发现中，Jason Fontenot和Alexander Rudensky研究表明，FOXP3是控制Tregs形成和持续活性的主要分子开关，其表达对于预防潜在的致死性自身免疫反应至关重要。尽管Tregs在预防自身免疫方面发挥了有益的作用，但同时是T细胞介导的肿瘤免疫的障碍。事实上，第一次检查点免疫疗法 - 2011年批准用于晚期黑色素瘤的CTLA-4阻断ipilimumab - 的有效性已被证明依赖于肿瘤微环境中Tregs的消除。
2004: Drs. Kang Liu and Ralph Steinman
我们的免疫系统的惊人力量源于其适应能力 - 了解疑似的威胁，然后针对它们发起精确的反应。虽然T细胞直接参与并消除癌细胞，但称为树突状细胞（DC）的免疫细胞在通过使T细胞成功寻找合适的靶标来帮助协调这些总体反应方面起着同样重要的作用。除了将T细胞募集到肿瘤部位外，通过加工然后在其表面呈递癌细胞标记物（也称为其抗原），树突状细胞可以帮助教育T细胞了解癌症的身份。在这项工作中，CRI资助的洛克菲勒大学斯坦曼实验室的拉尔夫斯坦曼博士及其博士后研究员Kang Liu博士的工作发现，CD40途径在免疫系统的“先天”和适应性免疫之间提供了至关重要的联系，并且通过产生“杀手”T细胞以及“辅助”T细胞，对于启动这些适应性免疫反应起重要作用。因此，目前正在临床试验中评估旨在激活该CD40途径以加强癌症免疫应答，包括我们目前的CRI临床加速器临床试验之一，在胰腺患者中测试基于CD40的联合免疫疗法。
2006: Drs. Yoshihiro Hayakawa and Mark Smyth
巨噬细胞和“杀手”T细胞不是唯一可以在消除肿瘤中起作用的免疫细胞 - 自然杀伤（NK）细胞也可以。在这个由CRI资助的工作中，澳大利亚Peter MacCallum癌症中心Yoshihiro Hayakawa和Mark Smyth表明，NK细胞能够通过涉及NKG2D受体途径的相互作用来抑制肿瘤形成。在感染或癌症的“压力”下，患病细胞（包括一些癌细胞）开始在其表面表达被NKG2D途径识别和结合的蛋白质，然后刺激NK细胞展开攻击。基于这一突破开发的免疫治疗策略正在研究当中，包括一些经过工程改造以表达NKG2D受体的CAR T细胞。
2006: Drs. E. John Wherry, David Masopust, and Rafi Ahmed
当我们的身体检测到入侵者并启动免疫应答时，我们的健康细胞在其表面表达一种称为PD-L1的蛋白质，可以免受激动的免疫细胞的攻击。如果任何T细胞与健康细胞狭路相逢时，这种PD-L1蛋白与T细胞上的PD-1免疫检查点结合，其作为制动器“耗尽”T细胞以使健康细胞不受攻击。不幸的是，病毒感染的细胞甚至肿瘤细胞也可以欺骗免疫系统并通过PD-1 / PD-L1检查点保护自己。在埃默里大学的CRI资助的工作中，E. John Wherry，David Masopust和Rafi Ahmed表明通过阻断这种PD-1受体的活性，可以恢复“耗尽的”T细胞的活性，增强它们消除病毒感染细胞的能力。随后，这种方法也被证明可以对抗癌症，从而刺激了许多PD-1 / PD-L1检查点免疫疗法的发展。
2008: Drs. Nicolas Manel and Dan Littman
除了刺激免疫反应外，细菌还在免疫系统的发育和活动的其他方面发挥重要作用。纽约大学医学院的Nicolas Manel和Dan Littman发现其中一种作用，涉及称为Th17细胞的特化免疫细胞。特别地，他们发现称为噬细胞菌属 - 黄杆菌 - 细菌存在与这些产生IL17的 T辅助细胞的发育相关甚至是必需的。当这些细菌不存在时，Th17细胞与调节性T细胞的比例发生偏差，从而影响肠道免疫力，耐受性和对炎症性肠病的易感性。
2012: Drs. Matthew Vesely and Robert Schreiber
肿瘤细胞与正常细胞的区别在于它们表达的蛋白质，尤其是它们积累的基因突变导致的异常蛋白质。然而，直到最近，尚未证实有可靠的方法快速鉴定和靶向这些突变。幸运的是，Matthew Vesely和Robert Schreiber首次证明，有可能通过高通量测序确定哪些突变蛋白是由癌细胞产生的，并且据此设计疫苗可以用于在小鼠模型中对肿瘤进行攻击。现在，这些个性化的免疫疗法（称为新抗原疫苗），在临床上正在评估，并且迄今为止已经显示出前景。
2014年：Antoni Ribas
作为CRI-SU2C免疫学梦之队的成员，加州大学洛杉矶分校的安东尼·里巴斯博士的工作，在用抗PD-1检查点抑制剂pembrolizumab治疗黑色素瘤患者的背景下，发现肿瘤已被“杀手”T细胞识别和浸润的患者更有可能对此检查点做出反应，他提供了非常重要的见解，了解为什么某些患者从免疫治疗中获益，而其他患者则没有。这是了解什么使免疫疗法治疗患者获得成功的第一个重大进展之一。
2014: Drs. Matthew Gubin and Robert Schreiber
Robert Schreiber博士和Matthew Gubin博士的研究证实，这些检查点免疫疗法使T细胞能够精确攻击由突变引起的异常肿瘤标志物（称为新抗原）并将癌细胞与正常细胞区分开来。虽然这些新抗原靶向T细胞在治疗前存在，但这些免疫疗法能够重新激活它们并使它们能够继续对抗肿瘤细胞。
2014: Dr. Michel Sadelain
CAR T细胞 - 被称为“活体药物”的转基因免疫细胞 - 已经彻底改变了白血病和淋巴瘤等血癌的治疗方法，但它们尚未成功对抗乳腺癌，肺癌或胰腺癌等实体瘤。在白血病的情况下，癌细胞在血液中循环，或淋巴瘤，其中癌细胞在作为免疫系统一部分的淋巴结中形成，CAR T细胞更容易参与和消除癌细胞。另一方面，对于实体瘤，CAR T细胞必须离开循环并设法通过器官内的致密组织以及其他障碍顺利导航以到达实体瘤区域。Memorial Sloan Kettering癌症中心的Michel Sadelain博士证明了应对这一挑战的一种可能方式是CAR T细胞的区域性呈递。他们的研究发现让CAR-T细胞直接进入小鼠肺周围的胸膜腔，而不是通过IV进入血液 - 导致CAR T细胞活化增加，以及增强的抗肿瘤活性和对间皮瘤的持久肿瘤应答。CAR T细胞的这种局部注射的策略可能被应用于其他肿瘤。
2015: Drs. Leticia Corrales and Thomas Gajewski
Leticia Corrales和Thomas Gajewski的这项突破性工作揭示了细菌在免疫疗法中的作用。他们发现身体某个部位的细菌可以影响身体其他地方对癌症的反应，即使没有额外的治疗，黑色素瘤老鼠也拥有“好”的细菌（双歧杆菌）显示出对肿瘤的卓越免疫作用。此外，当这些小鼠用抗PD-1检查点免疫疗法治疗时，它“几乎消除了它们的肿瘤生长。”虽然这些研究是在小鼠中进行的，但Gajewski博士领导的后续研究表明，人类癌症患者也存在这种肠道菌群与肿瘤免疫的作用。许多旨在利用微生物组来增强患者癌症免疫疗法成功的方法正在临床中进行研究。
2015: Drs. Stefani Spranger and Thomas Gajewski
T细胞对肿瘤区域的浸润并且有效识别肿瘤细胞是有效肿瘤免疫的基础，但是在大多数患者中，他们的T细胞未能渗透其肿瘤。2015年，在CRI博士后奖学金的资助下，芝加哥大学的Stefani Spranger 博士与Thomas Gajewski博士合作在揭示肿瘤可以通过特定方式阻止T细胞进入肿瘤。在确定Wnt/β-catenin 途径激活与人黑素瘤样本中缺乏免疫浸润之间的关联后，他们使用黑素瘤小鼠模型来确定这种Wnt/β-catenin途径活性降低了树突细胞活性并抑制了T细胞进入肿瘤部位。因此，检查点免疫疗法在缺乏T细胞的这些肿瘤中效果较差。Wnt/β-catenin 也成为新的免疫治疗靶标。
2016: Drs. Ton Schumacher, Roger Lo, and Antoni Ribas
加州大学洛杉矶分校（UCLA）的Antoni Ribas博士以及荷兰癌症研究所，CRI-SU2C梦之队成员Ton Schumacher博士和CRI CLIP研究员Roger Lo博士发现了一些与检查点免疫治疗耐药相关的突变。他们发现癌细胞JAK1和JAK2基因（干扰素-γ免疫信号通路中的关键成分）的功能丧失突变与晚期黑色素瘤患者对免疫治疗的原发性和获得性耐药相关。同时，在对PD-1产生抗性的患者中也观察到编码β2-微球蛋白的基因中的有害突变，后者参与主要组织相容性复合物（MHC）向免疫系统呈递抗原中起重要作用，突变引起的表面MHC缺失可能使这些癌细胞“隐匿踪迹”逃避免疫系统监控。这种关于癌细胞如何通过特定突变可能逃避免疫反应和抵抗免疫治疗的知识提高了医生对这些具有挑战性的病例的理解，并指出了有朝一日可能有助于应对耐药的新策略。
2017: Drs. Mohammad Rashidian and Hidde Ploegh
监控肿瘤微环境的变化（T细胞的位置，密度，活性 等）对于帮助医生识别最有可能从治疗中受益的患者，并预测和追踪疗效至关重要。然而，在大多数情况下，获得该信息需要侵入性肿瘤活组织检查。幸运的是，哈佛医学院和波士顿儿童医院的Ploegh实验室的Hidde Ploegh和Mohamad Rashidian在CRI资助的博士后研究项目中发现，免疫PET成像可用于观察小鼠肿瘤内的这些杀伤性T细胞分布和活性。此外，他们还发现不同的免疫浸润模式与不同的结果有关：肿瘤被T细胞均匀浸润的小鼠比T细胞不均匀浸润的肿瘤小鼠更有可能对检查点免疫治疗产生反应。该策略具有重大的临床转化应用价值，能够在治疗期间监测患者以跟踪他们的免疫活动并看他们是否有反应。
2017: Drs. Roy Maute and Irving Weissman
巨噬细胞（一种免疫系统细胞）的特殊能力之一是它们可以通过称为吞噬作用吃掉受损或患病的细胞。正常细胞表达某些标记，让巨噬细胞知道不吃它们 “don’t eat me '，但不幸的是，癌细胞也可以通过利用这些标记来诱骗巨噬细胞。虽然人们已经知道癌细胞可以使用CD47来保护自己免受巨噬细胞的吞噬，但这个由CRI资助的斯坦福大学的Roy Maute和Irving Weissman的研究提示，MHC1复合物的β2-微球蛋白成分可被癌细胞用于同样的目的。此外，他们表明，破坏MHC1（癌细胞）和LILRB1（巨噬细胞）之间的相互作用能够增强巨噬细胞介导的吞噬作用，并能更有效地消除癌细胞。这种巨噬细胞靶向方法与现有的增强T细胞抗癌活性的免疫疗法相结合也具有很大的潜力。
2017: Drs. Sacha Gnjatic and Kunle Odunsi
虽然肿瘤表达许多由突变引起的异常蛋白质，但有时它们不恰当地表达正常蛋白质。特别地，由癌症 - 睾丸基因编码的蛋白质通常仅在发育期间或在成年睾丸细胞中表达; 然而，癌细胞有时会异常地改变它们的表达。该组中的一种蛋白质被称为NY-ESO-1，其通常在几种癌症类型中表达，尤其是卵巢癌，其中表达该蛋白质的肿瘤通常更具侵袭性并且与较低的存活率相关。因此，已开发出针对NY-ESO-1的疫苗并用于治疗这些患者。罗斯威尔公园癌症研究所的Kunle Odunsi博士和伊坎医学院 西奈Sacha Gnjatic 博士的这项工作，发现接受针对NY-ESO-1疫苗的NY-ESO-1表达肿瘤的患者比未接种疫苗的患者的寿命平均超过两年。这些有希望的结果证明了癌症疫苗的巨大潜力。
2018: Dr. Susan Kaech
已经被T细胞识别和渗透的“热”肿瘤更可能对检查点免疫疗法起反应，而“冷”肿瘤通常对免疫疗法有抗性，亟待开发针对“冷”肿瘤的更有效的策略。耶鲁大学的CRI调查员Susan Kaech博士揭示了一种潜在的有希望的方法，涉及通过CD40和CSF-1R途径靶向巨噬细胞。这种激活CD40途径和抑制CSF-1R的双重治疗能够减少免疫抑制巨噬细胞的数量并增加抗肿瘤炎性巨噬细胞的数量，从而能够将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，增强T细胞活性和肿瘤消除。这种方法还可能与检查点免疫疗法相结合，甚至可以进一步提高T细胞攻击癌细胞的能力。
2018: CRI-SU2C Immunology Dream Team
虽然大多数肺部肿瘤可以切除，但大多数患者在手术后仍然会复发。为了解决这个问题，这项研究由CRI-SU2C免疫学梦之队的成员在手术前进行了抗PD-1检查点免疫新辅助治疗，该研究结果发表在18年NEJM，取得了45%的病理缓解（MPR）。虽然需要更多的时间和研究来揭示真正的长期益处。用研究负责人约翰霍普金斯大学医学院Drew Pardoll博士的话来说，“我们非常乐观地认为这种方法最终将改变实践，并可能取代术前化疗。”
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