二甲双胍改善IR，足够吗？赣南医学院第一附属医院内分泌科吕维名主要内容胰岛素抵抗是2型糖尿病的始动因素并贯穿始终目前常用方案对胰岛素敏感性的
作用如何？在二甲双胍基础上是否有必要联合TZD？病例分享胰岛素抵抗是2型糖尿病的始动因素并贯穿始终胰岛素抵抗是2型糖尿病核心发病机
制遗传易感性，环境因素(如西方生活方式）胰岛素抵抗?β-细胞功能缺陷IR2型糖尿病RhodesCJ&WhiteMF.Eu
rJClinInvest2002;32(Suppl.3):3±13.胰岛素抵抗是2型糖尿病始动因素并贯穿始终正常糖代
谢受损血糖失控、多种并发症糖尿病350300PreDiabetes(IFG、IGT)Diabetesdiagnos
is餐后血糖250200血浆葡萄糖(mg/dL)空腹血糖15010050250200胰岛素抵抗150相关功能(%)
10050胰岛素作用胰岛素水平0β细胞功能-510152030-100525-15糖尿病进程（年）DavidM,eta
l.Europeanjournalofinternalmedicine20(2009):S329-S339胰岛素抵抗
不仅引起高血糖，且增加心血管风险脂肪肌肉肝脏血管内皮血小板HGOVLDL(sdLDL)HDLCRP纤维蛋白原PAI-1葡萄
糖摄取和氧化糖原贮存NO介导的血管舒张粘附分子TNF-α，IL-6PAI-1AggregationNEFA，IL-6TNF-α
抵抗素脂联素StaelsB.CurrMedResOpin.2006;22Suppl2:S27-37.胰岛素抵抗高血
糖心血管风险代偿性高胰岛素血症？StaelsB.CurrMedResOpin.2006;22Suppl2:S27-
37.胰岛素抵抗在多种代谢性疾病中高发88.183.984.210065.962.88058.053.560Prevalence
ofinsulinresistance(%)40200N=888（男=450女=438）IGT（n=85）正常人群高血压（
n=331）高尿酸（n=137）2型糖尿病（n=62）低HDL血症（n=42）高胆固醇血症（n=256）高甘油三脂血症（n=76）
一项关于普通人群，按性别、年龄分层（男450人，女438人，年龄：40-79岁），其胰岛素抵抗情况的流行病学研究BonoraE
,etal.Diabetes1998;47:1643–1649..亚洲人胰岛素抵抗亦不容忽视BMI相同时，中国人和印度
人比白种人胰岛素抵抗更重！18.82016﹡14.1P=0.005（vs.白种人）12﹡胰岛素敏感指数(mg/minkg
FFM/μU/ml)9.9840白种人中国人印度人P=NS白种人中国人印度人BMI(Kg/m2)23.3±1.621
.8±1.122.1±1.5LiewCF,etal.IntJObesRelatMetabDisord.2
003;27(7):784-9.T2DM的胰岛素抵抗必须要干预！胰岛素抵抗是2型糖尿病发病始动因素胰岛素抵抗贯穿整个T2DM
自然病程胰岛素抵抗加重2型糖尿病血管并发症胰岛素抵抗参与糖代谢、脂代谢等多种代谢紊乱怎么办危害大！中国T2DM人群胰岛素抵抗严重需
重视！目前常用OAD对胰岛素敏感性作用如何？骨骼肌葡萄糖利用↓机体胰岛素抵抗的部位脂肪/生酮↑脂肪组织糖异生↑肝脏葡萄糖↑葡萄糖摄
取↓肝脏噻唑烷二酮类药物双胍类不同的口服降糖药有着不同的作用机制以及作用的靶器官?-糖苷酶抑制剂胃肾脏SGLT-2类GLP-1DP
P-4肠I葡萄糖胰岛素促泌剂磺脲类格列奈类GI脂肪组织IGGIGGI胰腺GIGIGIGI肌肉GIGG肝脏KobayashiM.
DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.口服降糖药改善胰岛素敏感性的差异药物
类型代表药物作用机制胰岛素促泌剂磺脲类（格列齐特、格列美脲等）格列奈类（那格列奈、瑞格列奈等）促进胰岛素分泌α-葡萄糖苷酶抑制剂阿
卡波糖、伏格列波糖减缓碳水化合物吸收双胍类二甲双胍改善胰岛素抵抗噻唑烷二酮类罗格列酮、吡格列酮增加胰岛素敏感性GLP-1受体激动剂
利拉鲁肽、艾塞那肽提高GLP-1水平DPP-4抑制剂西格列汀、维格列汀、沙格列汀等提高GLP-1水平SGLT-2抑制剂卡格列净、达
格列净、恩格列净抑制肾脏对葡萄糖的重吸收临床证据显示唯一针对胰岛素抵抗的药物TZD和双胍改善胰岛素抵抗：机制互补二甲双胍噻唑烷二酮
类肌肉脂肪肝脏肌肉肝脏激活AMPK激活PPARγ激活AMPK直接激活PPARγ改变基因表达/转录ACC活化SREPB-1表达
糖异生葡萄糖摄取直接激活PPARγ脂肪生成酶基因表达脂肪分解游离脂肪酸TNF-α瘦素脂联素脂肪酸氧化VLDL合成增加胰岛素敏感
性脂肪肝肝脏胰岛素敏感性http://www.pharmainfo.net/reviews/oral-hypoglycemic-a
gents-treatment-type-ii-diabetes-mellitus-reviewhttp://www.pharma
info.net/reviews/oral-hypoglycemic-agents-treatment-type-ii-diabe
tes-mellitus-review.吡格列酮+二甲双胍——全面改善胰岛素抵抗+改善胰岛素抵抗外周胰岛素抵抗（主要在肌肉、脂肪
）肝脏胰岛素抵抗二甲双胍吡格列酮TZDvs.二甲双胍：吡格列酮较二甲双胍增敏更强效Pavo等人对比了二甲双胍与吡格列酮的疗
效发现，两者改善HbA1c及空腹血糖方面的效果相当，但吡格列酮组患者表现出更好的胰岛素敏感性1009080706050
0P<0.05vs.基线#P<0.005vs.基线P<0.05vs.二甲双胍#HOMA-S(%)吡格
列酮二甲双胍08
1624
32时间（周）本研究纳入205名T2DM研究对象的随机对照、双盲、多中心的临床研究：吡格列酮组（最大剂量45mg/天，n
=105），二甲双胍组（最大剂量2550mg/天，n=100），持续治疗32周后测定两组HOMA-S。PavoI,etal.
JClinEndocrinolMetab.2003Apr;88(4):1637-45.单用二甲双胍患者，胰岛素敏感性还
有进一步提升约70%左右的空间100二甲双胍&TZDs增加胰岛素敏感性比较：9080Maximum100%7060我们是不是
该做点什么504030胰岛素敏感性2010Maximum30%0陈家伦.临床内分泌学2011版双胍TZDsT2DM的治疗必须改
善胰岛素抵抗二甲双胍基础上是否应联合TZD？无论起始早晚，二甲双胍均会面临逐渐失效0-3月12.2%每年4-11月17.7%
每年12-23月21.4%每年未发生继发失效(A1c>7.5%)的患者百分比24-35月18.4%每年>36月21
.9%每年二甲双胍治疗的月数研究对1,799例2型糖尿病患者使用二甲双胍单药治疗后继发失效进行Logistic回归分析Brow
netal,DiabetesCare2010；33:501-506.RealWorld研究：二甲双胍基础上，加用吡
格列酮较磺脲类降糖更持久吡格列酮+二甲双胍HbA1c(%)9.0格列苯脲+二甲双胍8.58.07.57.0P<0.05P<0
.0056.560121824304236时间（月）500名接受二甲双胍（平均1900mg/天）单药治疗的患者分别加上吡格列酮30
mg每天1次（n=250，BMI=32±6.1Kg/m2）和格列苯脲3.5mg每天1次（n=250，BMI=32±5.9Kg/m2
），随访3.5±0.3年HanefeldM,etal.CurrMedResOpin.2006Jun;22(6):
1211-5.RealWorld研究：强效增敏比促β细胞分泌对持久降糖更为重要二甲双胍联合吡格列酮持久降糖原因分析：改善胰岛
素抵抗或促进β细胞分泌，谁作用更大?吡格列酮+二甲双胍格列美脲+二甲双胍多因素分析结果提示：HOMA-S（r=0.2
8）与HbA1c显著相关，而非HOMA?B时间（月）时间（月）P<0.005和基线比较P<0.05和基线比较HOME-S：胰岛
素敏感性HOME-B：β细胞功能P<0.005两组间比较HanefeldM,etal.CurrMedResOpin
.2006Jun;22(6):1211-5.胰岛素抵抗会造成胰岛β细胞功能进一步衰竭胰岛素抵抗（IR）代偿性高胰岛素血症遗传
易感性β细胞凋亡↑餐后高血糖↑β细胞脂毒性游离脂肪酸↑甘油三酯↑胰岛内淀粉沉积 胰岛炎症反应？胰岛β细胞功能损伤→衰竭→→Le
bovitzHE,etal.EurJPharmacol.2004;490(1-3):135-46.TZDs：通过减轻胰
岛素抵抗保护胰岛β细胞功能PPAR-γTZDs减轻胰岛素抵抗----CampbellIW,etal.DiabetesR
esearchandClinicalPractice76(2007)163–176二甲双胍与吡格列酮?联合，增敏作用明
显提升用金标准—高胰岛素钳夹试验测定胰岛素敏感性，测定葡萄糖输注速率GIR表示胰岛素敏感性§,?,#10基线8.76治疗15月
后9?,║吡格列酮87.43二甲双胍6.87吡格列酮+二甲双胍75.735.835.716葡萄糖输注速率(μmol/[min
kg])54P<0.05vs.基线..?P<0.001vs.基线.§P<0.0001vs.基线.║P
<0.05vs.二甲双胍.?P<0.05vs.二甲双胍.#P<0.05vs.吡格列酮.3210吡格列酮+二甲
双胍吡格列酮二甲双胍一项纳入271名研究对象的随机、对照临床研究，吡格列酮（15mg/天1°月+30mg/天2°月+45mg/天3
°月）（n=69），二甲双胍（1000mg/天1°月+2000mg/天2°月+3000mg/天3°月）（n=67），吡格列酮+二甲
双胍（15mg+850mg/天1°月+30mg+1700mg/天2°月+45mg+2550mg/天3°月）（n=69），治疗15月
后测定三组胰岛素敏感性DerosaG,etal.Metabolism.2009Aug;58(8):1059-66.安慰剂
+二甲双胍安慰剂+二甲双胍HbA1c平均改变(%)FPG平均改变(mg/dl)吡格列酮+二甲双胍16周、双盲、开放标签研究：
共纳入328例患者，随机接受吡格列酮30-45mg+二甲双胍或安慰剂+二甲双胍治疗吡格列酮+二甲双胍随访时间(周)随访时间(周)
P≤0.05，与基线相比；?P≤0.05，与安慰剂+二甲双胍相比Einhorn研究证实：吡格列酮+二甲双胍（卡双平）联合治疗显
著改善血糖ClinTher.2000;22(12):1395-1409.Dream罗格列酮n=5269↑20%↓9%↑78%-
↑40%-3Proactive吡格列酮n=5238-↓4%↓17%(非致死性)-↓19%-2.9STOP-NIDDM阿卡波糖n=1
429--↓91%---3.3UKPDS二甲双胍n=753↓42%↓36%↓39%↓50%↓41%↓25%10.7UKPDS磺
脲类/胰岛素n=3867↓10%↓6%↓16%↓6%↑11%↑17%10.7临床结果糖尿病相关死亡全因死亡心肌梗死(致死性/非致死
性)致死性心肌梗死中风(致死性/非致死性)致死性中风随访(年)心肌梗死降低了91%，但实际发生的例数非常少（1例对12例）；
二甲双胍+吡格列酮：强强联合，减低CVD风险UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group
,Lancet,1998//Lancet1998;352:837–53//JAMA.2003;290:486-
494//Lancet2005;366:1279–89//DiabetesCare.2008May;31(5)
:1007-14显著提高患者治疗依从性从单药联合治疗改成复方制剂治疗后，患者的治疗依从性显著提高8.9%坚持服药比率变化（MPR)
8.0％N=2706.0％P=0.00814.0％2.0％吡格列酮二甲双胍复方制剂吡格列酮＋二甲双胍Clinicaltherap
eutics.2011,33(9):1281-1288增效减毒A.提高达标率：二甲双胍单药治疗血糖达标率不足1/3（HbA1c≤7
%），换用卡双平比上调二甲双胍剂量可使更多患者HbA1c达标；B.增效减毒：服用二甲双胍胃肠道副作用大，换用卡双平后二甲双胍的整
体用量减少，不良反应降低，疗效增加；C.持久降糖：二甲双胍长期使用会产生继发性失效，换用卡双平可以实现血糖持久达标；临床注意事项－
禁忌症根据纽约心脏协会(NYHA)的分级，3级和4级的心衰患者请慎用患有肾脏疾病或肾功能障碍者慎用对于吡格列酮、二甲双胍过敏者
慎用急性或者慢性代谢酸中毒的患者，包括出现或者不出现昏迷的糖尿病酮症酸中毒患者慎用本品在患者接受放射治疗时，即使只是静脉注射碘化对
照物质也应该间断停止服用临临床注意事项－用法用量初始剂量最大剂量单独使用二甲双胍未能完全控制血糖的患者每天服用一至两次，然后根据患
者血糖水平来适量调节每天三片单独使用吡格列酮未能完全控制血糖的患者每天服用两次，然后根据患者血糖水平来适量调节吡格列酮和二甲双胍联
用治疗的患者根据患者服用的剂量来决定初始剂量老年患者每天服用一片，然后根据患者血糖水平来适量调节不建议肝脏疾病或ALT过高禁用
儿童和孕妇禁用【规格】吡格列酮15mg/二甲双胍500mg【包装】30片/瓶卡双平?基本信息【价格】75.74元/盒【医保】慢性
病医保【厂家】杭州中美华东制药有限公司国内首家获批的3.2类新药“含有盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的组合物及其制备”国家发明专利小结
2型糖尿病血糖管理中必须要改善胰岛素抵抗OADs中TZD增敏作用最强，且与双胍机制互补在双胍治疗基础上，更早加用TZD，可强效增敏
，实现持久降糖，并保护β细胞，延缓疾病进展复方制剂较单药联合治疗依从性大大提高。吡吡格列酮二甲双胍片联合胰岛素治疗2型糖尿病病例
分享病例特点谢/44岁性别：男就诊时间：2018年05月主诉：发现血糖高8年，乏力3月。现病史：患者缘于8年前因双肾结石在崇
义县人民住院治疗发现血糖高，诊断为“2型糖尿病”，服用二甲双胍等口服降糖药治疗，平素未规律监测血糖，血糖控制情况不详。3年前因双下
肢疼痛入住我院，诊断：1.2型糖尿病性周围神经病变；2.血脂代谢异常；3.泌尿系结石。平日用药不规律，近1年未用降糖药物治疗。3月
来无明显诱因感乏力，口干，偶有心悸，伴有腰酸，无明显视物模糊、头晕、头痛等症状，现为进一步治疗入住我科。本次起病以来，患者精神尚可
，饮食、睡眠一般，二便正常，近期体重无明显增减。既往史：1999年在崇义县人民医院行右肾结石手术治疗，2008年在崇义县人民医院行
右肾结石再次手术。否认“高血压”、“肾炎”、“冠心病”病史。否认“肝炎”、“结核”等传染病史。否认外伤史，无其它手术史，无输血史，
否认药物、食物过敏史。个人史：吸烟（10支/天）、偶有饮酒家族史：无体格检查生命体征T：36.5℃P：90次/分R：20次/分BP
：110/80mmHg身高：165cm体重：75kgBMI：27.54kg/m2双肺呼吸音清，心率90次/分，心律齐，各瓣膜区未
闻及杂音，腹软，无压痛。腹膨隆，肝脾触诊不满意。双下肢不肿。足背动脉搏动减弱，双足皮肤温度对称。双下肢振动觉减退。查体：实验室化验
正常尿糖4+，尿蛋白+，尿潜血1+，白细胞1+ALT27u/l，Cr85umol/l，TG20.88mmol/l，TC8.7
4mmol/l12.42%IAA、ICA、GAD阴性19.81mmol/l血常规尿常规生化HbA1C抗体谱空腹血糖辅助检查正常正常
1、心脏各房室腔大小、心内结构未见明显异常。2、左室舒张功能减退，收缩功能正常范围。糖尿病视网膜病变（背景期）1、双侧颈动脉粥样硬
化。2、双侧椎动脉血流通畅，未见狭窄。1、脂肪肝声像。2、右肾结石并右肾轻度积水声像。3、左肾结石声像。4、胆囊、胰腺、脾脏、膀胱
、前列腺声像未见明显异常。5、双侧输尿管上下段未见扩张。心电图眼底检查胸片动脉超声腹部超声超声心动图入院诊断核心问题血糖胰岛素抵
抗血脂血压并发症&合并症病例特点病例特点：1、形体肥胖，胰岛素抵抗2、糖尿病病程长，年纪轻，平日治疗不正规3、糖化血红蛋白较
高4、泌尿系结石、肾脏积水等，可能考虑手术治疗减重，改善胰岛素抵抗严格血糖控制目标强化方案更好尽快控制血糖治疗目标及干预措施中华
医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2017年版)[J].中华糖尿病杂志,2018,10(1):4-67.胰岛素强
化口服药早期联合单药起始逐渐联合治疗方案的选择胰岛素+口服药治疗方案胰岛素强化治疗-甘精胰岛素联合诺和锐方案2型糖尿病患者伴有明显
高血糖时可以使用胰岛素强化治疗。尽快改善糖毒性改善代谢记忆效应治疗方案和治疗情况治疗时间空腹血糖餐后血糖糖化血红蛋白低血糖情况治疗
方案0天12.522.8无诺和锐6u+甘精胰岛素16u…——3天10.216.3——无诺和锐8u+甘精胰岛素20u…——5天8.0
11.2——无胰岛素基础上加用吡格列酮二甲双胍片7天7.49.8分析与总结病例特点：1、形体肥胖，胰岛素抵抗2、糖尿病病程长，
年纪轻，平日治疗不正规3、糖化血红蛋白较高4、胰岛素用量大改善胰岛素抵抗降糖效果良好减少胰岛素用量总结肥胖的2型糖尿病患者的治
疗应兼顾体重，优先选择可以控制体重、改善胰岛素抵抗的降糖药物。吡格列酮二甲双胍片可以明显改善胰岛素抵抗，在改善糖尿病患者的血糖水平
的同时，带来保护心血管的额外获益。感谢聆听！各位，今天很高兴能和各位老师一起探讨一下2型糖尿病治疗中如何改善其根本病理机制
---胰岛素抵抗的问题。二甲双胍是各大指南推荐的一线用药，各位老师也都很熟悉，它除了降低肝糖原产生和输出、增加葡萄糖利用，也有改善
胰岛素敏感性作用。所以，对2型糖尿病伴胰岛素抵抗的患者，有些老师认为二甲双胍既然有部分胰岛素增敏作用，就单纯使用双胍改善胰岛素抵抗
。然而，二甲双胍在改善IR方面真的就足够吗？再次强调一个很重要的观点：胰岛素抵抗是2型糖尿病的始动因素并贯穿始终（从2型糖尿病前期
的IGT到2型糖尿病的发生发展，再到2型糖尿病的慢性并发症这整个病程中）那么目前的降糖药物改善胰岛素抵抗的情况如何呢？让我们一起来
揭开以下两个问题的面纱：目前市面上的口服降糖药物对胰岛素敏感性的作用如何？在一线用药二甲双胍基础上是否有必要联合噻唑烷二酮类药物，
比如：卡司平那么目前市面上的常用的口服降糖药物对增加胰岛素敏感性的作用如何呢？2型糖尿病的病理生理机制是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能
衰竭，这两个因素到底谁先发生？目前主流的观点认为在2型糖尿病发生的很久以前就已经存在了胰岛素抵抗，它是2型糖尿病的始动因素。来看这
张图，2型糖尿病的自然病程提示：在胰岛素抵抗、胰岛素分泌和糖尿病进展之间存在着时间上的联系。早期，胰岛素抵抗处于上升阶段，胰岛素代
偿性分泌增加，使个体血糖保持在正常范围内；长期来看，随着β细胞开始衰竭，胰岛素分泌减少，再加之胰岛素抵抗，血糖明显升高，发展为显性
2型糖尿病。而2型糖尿病持续进展，逐渐出现多种并发症，而胰岛素抵抗并没有消失，也没有减轻，一直伴随疾病进展，贯穿2型糖尿病始终。除
此而外，胰岛素抵抗还和多种代谢性疾病相关。这是一项纳入888名年龄在40-79岁研究对象（包括450名男性，438名女性）的Bru
neck研究，该研究按年龄、性别分层随机抽样调查了胰岛素抵抗在普通人群的流行病学情况。图中显示的胰岛素抵抗在不同代谢紊乱疾病中的发
生率，提示：胰岛素抵抗在多种代谢性疾病中均高发。如胰岛素抵抗在IGT人群中占65.9%，在2型糖尿病人群高达83.9%，在高甘油三
酯血症和低的高密度脂蛋白血症中分别占84.2%和88.1%。东西方人种在胰岛素抵抗方面有何不同？这是一项纳入30名健康男性的研究，
白种人（n=10，BMI=23.3±1.6），中国人（n=10，BMI=21.8±1.1），印度人（n=10，BMI=22.
1±1.5），匹配年龄、BMI、体力活动后，采用高胰岛素正糖钳夹试验测定胰岛素敏感指数，比对不同人种胰岛素敏感性情况。结果表明：在
相同BMI的不同个体间，胰岛素敏感性仍具有很大的差异，种族即为其中一项关键影响因素，相同BMI水平下作为中国人和印度人的亚洲人比以
白种人为代表的西方人胰岛素抵抗严重。以往在人们的意识里总觉得西方人BMI高，因此IR比亚洲人更为严重，其实作为亚洲人，我们常常忽视
了自身的胰岛素抵抗情况，这张图警醒我们：相同BMI时，亚洲人胰岛素抵抗更严重！综上所述，胰岛素抵抗是2型糖尿病发病始动因素并贯穿整
个2型糖尿病自然病程；胰岛素抵抗加重2型糖尿病血管并发症，且引发糖代谢、脂代谢等多种紊乱；危害很大。尽管亚洲人BMI比西方人较低，
但胰岛素抵抗更为严重，需要重视。所以说，中国2型糖尿病患者的胰岛素抵抗情况必须要干预！那么目前市面上的常用的口服降糖药物对增加胰岛
素敏感性的作用如何呢？多数降糖药在改善糖毒性后有间接的胰岛素增敏作用；但是在降糖以外，目前被证实的有独立增敏作用的药物只有：噻唑烷
二酮类药物（比如：艾可拓）和二甲双胍。图中表示的是TZD（噻唑烷二酮）和二甲双胍改善胰岛素抵抗的机制PPARγ（过氧化物酶体增殖物
激活受体γ）在胰岛素作用的关键靶组织（包括：肝脏、肌肉、特别是脂肪）中广泛表达，TZD（噻唑烷二酮）通过直接激活PPARγ，PPA
Rγ被激活后调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、转运、利用以及脂肪代谢的调节，抑制脂肪分解，游离
脂肪酸下降，抑制TNF-α（肿瘤坏死因子-α）、瘦素及脂联素表达。而二甲双胍是通过在胰岛素作用的靶组织（肝脏和肌肉）中激活AMPK
，在肝脏中激活AMPK使ACC活化下降，使SREPB-1表达下调，并且抑制糖异生等，最终增加脂肪酸氧化、极低密度脂蛋白合成下降，从
而增加肝脏胰岛素的敏感性。而激活肌肉中的AMPK通路，使得肌肉葡萄糖摄取增加，从而增加肌肉对胰岛素的敏感性。从TZD和二甲双胍改善
胰岛素抵抗的机制图来看，很明显的，TZD覆盖更多的靶组织，特别是脂肪组织。而且TZD和二甲双胍分别通过PPARγ和AMPK不同的机
制增加胰岛素敏感性，如果两者联合使用，可达到改善胰岛素抵抗的机制互补。既然TZD和二甲双胍增加胰岛素敏感性的机制不同，那么，到底谁
有更强的增敏作用呢？Pavo等人设计了这样一个研究：纳入205名T2DM患者的随机对照、双盲、多中心的临床研究：吡格列酮组（最大剂
量45mg/天，n=105），二甲双胍组（最大剂量2550mg/天，n=100），持续治疗32周后测定两组HOMA-S（这是代表胰
岛素敏感性的指标）。Pavo等人对比了二甲双胍与吡格列酮的疗效发现，两者改善HbA1c及空腹血糖方面的效果相当，但吡格列酮组患者表
现出更好的胰岛素敏感性。该研究提示，单药相比：吡格列酮较二甲双胍增敏更强效。接着，让我们看看二甲双胍增敏作用的强度。在陈家伦教授主
编的《临床内分泌学》中明确提出，二甲双胍只能改善约20-30%的胰岛素抵抗；单用二甲双胍的患者，还有70%的空间可以提升；若加卡司
平，则可能实现100%改善胰岛素敏感性。故，卡司平联合二甲双胍可达到增敏更强效，同时保护β细胞功能，减少继发失效，降糖更持久。既然
2型糖尿病的治疗必须要针对病理机制，即改善胰岛素抵抗，而二甲双胍增敏作用有限，那么在二甲双胍基础上是否应该联合使用TZD，达到强效
增敏作用呢？而强效增敏，是否会带来比加用其他药物更佳的控糖效果呢？随着糖尿病的进展，多数药物都会面临逐渐失效，二甲双胍也不例外。图
中这项发表在2010年DiabetesCare上的研究对1,799例2型糖尿病患者使用二甲双胍单药治疗后继发失效情况进行Logi
stic回归分析（当糖化血红蛋白>7.5%则判定为继发失效）黄色代表每年有12.2%的患者在使用二甲双胍初始治疗0-3个月时继发失
效；绿色代表每年有17.7%的患者在使用二甲双胍治疗4-11个月时继发失效；蓝色代表每年有21.4%的患者在使用二甲双胍治疗12-
23个月时继发失效；紫色代表每年有18.4%的患者在使用二甲双胍治疗24-35个月时继发失效；橙色代表每年有21.9%的患者使用二
甲双胍治疗36个月后继发失效。本研究提示：无论起始早晚，二甲双胍均会面临逐渐失效这个结果。那么在一线药物二甲双胍治疗继发失效后，加
用那种药物是更智慧的选择呢？首先要考虑的当然是降糖的效果：在RealWorld研究中，500名接受二甲双胍（平均1900mg/
天）单药治疗的患者随机分为两组，分别加上吡格列酮30mg每天1次（n=250，BMI=32±6.1Kg/m2）（红色线条表示）和格
列苯脲3.5mg每天1次（n=250，BMI=32±5.9Kg/m2）（灰色线条表示），随访3.5±0.3年。结果显示：二甲双胍
基础上，加用吡格列酮较磺脲类降糖更持久。RealWorld研究不仅表明二甲双胍基础上，加用吡格列酮较磺脲类降糖更持久。并且对二
者联合后持久降糖的原因进行了分析。在分别对比了吡格列酮联合二甲双胍组（即：二甲双胍之后加用吡格列酮组，红色线条表示）vs.格列美脲
联合二甲双胍组（即：二甲双胍之后加用格列美脲组，灰色线条表示）在整个治疗过程中胰岛β细胞功能（用HOMA-B代表β细胞功能，）和胰
岛素敏感性（用HOMA-S代表胰岛素敏感性）的情况后，结果显示：吡格列酮联合二甲双胍组β细胞分泌功能曲线(HOMA-B）有缓慢的上
升趋势（但和治疗前的基线相比，无统计学意义P=NS）；格列美脲联合二甲双胍组β细胞分泌功能曲线在治疗18个月前逐渐上升（和治疗前的
基线相比，P<0.005有统计学意义），而18月后呈下降趋势（和治疗前的基线相比，P<0.005有统计学意义），在42个月的研
究终点处与吡格列酮联合二甲双胍组接近，组间对比无统计学意义。吡格列酮联合二甲双胍组胰岛素敏感性（HOMA-S代表胰岛素敏感性）较治
疗前的基线相比增加了42%（P<0.005有统计学意义），而格列美脲联合二甲双胍组胰岛素敏感性在治疗的最初6个月增加10%，而后逐
渐下降，最终比治疗前的基线下降32%（和治疗前的基线相比，P<0.05有统计学意义）此外，吡格列酮联合二甲双胍组vs.格列美脲联
合二甲双胍组的组间对比显示前者胰岛素敏感性几乎全程显著高于后者（组间相比：P<0.005有统计学意义）。对于二甲双胍基础上，
加用吡格列酮较磺脲类降糖更持久的原因，到底是改善胰岛素抵抗的作用更大还是促进β细胞分泌作用更大呢？多因素分析显示：HOMA-S（r
=0.28）即增敏作用与HbA1c显著相关，而非促进B细胞分泌（HOMA?B），所以，对2型糖尿病患者，若要达到持久降糖，强
效增敏比促β细胞分泌更为重要。为什么在刚才的研究中，强效改善胰岛素抵抗会带来更为持久的血糖控制呢？这主要是因为，2型糖尿病患者的胰
岛素抵抗会造成胰岛β细胞功能进一步衰竭。它是通过如下病理机制：1、胰岛的炎症反应；2、代偿性高胰岛素血症加重遗传易感性β细胞凋亡；
3、升高的游离脂肪酸和甘油三酯对β细胞的脂毒性；4、胰岛内淀粉沉积上述因素造成了胰岛β细胞功能的进一步损伤，加速其衰竭。而噻唑烷二
酮类药物，卡司平，可以通过激活PPARγ受体、减轻胰岛素抵抗，减少了胰岛β细胞的凋亡，保护了β细胞功能，所以可持久控糖。而这一点是
双胍类和磺脲类药物做不到的。(P0.05vs.基线，?P0.001vs.基线，§P0.0001vs.基线，
║P0.05vs.二甲双胍，?P0.01vs.二甲双胍，#P0.05vs.吡格列酮)通过临床研究，我们可以
验证上述观点。这是一项纳入271名2型糖尿病患者作为研究对象的随机、对照临床研究，使用吡格列酮组69人，（15mg/天治疗1个月+
30mg/天治疗2个月+45mg/天治疗3个月，随后继续维持最后治疗剂量），二甲双胍组67人（1000mg/天治疗1个月+2000
mg/天治疗2个月+3000mg/天治疗3个月，随后继续维持最后治疗剂量），吡格列酮联合二甲双胍治疗组69人（吡格列酮15mg+二
甲双胍850mg/天治疗1个月+吡格列酮30mg+二甲双胍1700mg/天治疗2个月+吡格列酮45mg+二甲双胍2550mg/天治
疗3个月，随后继续维持最后治疗剂量），治疗15月后测定三组胰岛素敏感性，（用金标准——高胰岛素钳夹试验测定胰岛素敏感性，图中测定的
葡萄糖输注速率GIR即表示胰岛素敏感性）结果显示：单药治疗，紫色柱形表示的吡格列酮组和黑色柱形表示的二甲双胍组与治疗前的基线相比，
胰岛素敏感性均增加（P值分别<0.001和<0.05，均具有统计学意义），单药治疗的吡格列酮组与二甲双胍组相比，吡格列酮治疗组胰岛
素敏感性更高（P值<0.05，具有统计学意义）此外，二甲双胍联合吡格列酮治疗组，无论较其治疗前的基线，还是较吡格列酮单药治疗或者二
甲双胍单药治疗，其增敏作用均更强（P值均<0.05，具有统计学意义）。我们可以得出这样的结论：艾可拓单药增敏作用最有优势；二甲双胍联合卡司平后，增敏作用进一步提升。而在目前大家非常关心的心血管事件上，二甲双胍和吡格列酮也是强强联合。我们来看看各种降糖药物对心血管事件影响的循证医学证据.UKPDS试验证明，二甲双胍治疗能降低心肌梗死和全因死亡的风险，磺脲类和胰岛素组较二甲双胍组稍低.在Proactive研究中，吡格列酮治疗可以降低已合并心血管疾病的2型糖尿病患者的全因死亡率、非致死性心梗和卒中的风险，但弊端是导致心力衰竭发生率的增加。因此.吡格列酮和二甲双胍的强强联合也有利于降低糖尿病患者的心血管疾病发生风险。那么应用复方制剂可以为我们带来什么益处呢？那么接下来这个研究就解答了这个问题。这是利用美国德克萨斯州的患者数据库所进行的一项回顾性研究，结果表明在三年内复方制剂的总体依从性为80.5％，而从单药联合治疗改成复方制剂治疗后，患者的治疗依从性显著提高了8.9％，这进一步凸现了复方制剂在临床应用中的优势。刚刚向大家介绍了卡双平?的作用机制，疗效，安全性。我想各位老师对这个药应该比较感兴趣了。那么如果在临床上应用有什么注意事项呢。接下来，我就向大家介绍一下卡双平?的临床注意事项。首先是禁忌症卡双平?的用法用量上，看上去比较复杂，其实如果您使用过二甲双胍和吡格列酮这两个药的话，就不难理解卡双平?的用法用量了。为了降低二甲双胍的胃肠道副作用。最后，让我们对今天的内容做一下总结：第一、2型糖尿病血糖管理中必须要改善胰岛素抵抗第二、在所有目前上市的口服降糖药物中，艾可拓增加胰岛素敏感性作用最强，且与二甲双胍机制互补第三、在二甲双胍治疗的基础上，更早的加用艾可拓，可强效增敏，通过保护β细胞实现持久降糖的目标，延缓疾病进展。既然2型糖尿病的治疗必须要针对病理机制，即改善胰岛素抵抗，而二甲双胍增敏作用有限，那么在二甲双胍基础上是否应该联合使用TZD，达到强效增敏作用呢？而强效增敏，是否会带来比加用其他药物更佳的控糖效果呢？下面我们来看看这个病例，卡司平，强效增敏，超越降糖。各位老师，如果您的患者合并改善胰岛素抵抗，请加用艾可拓。谢谢各位老师！ |
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