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“Sexualrejection via a vomeronasal receptor triggered limbic circuit”这篇文章于2018年发表在Nature communications上，通讯作者是Kazushige Touhara，主要研究的是ESP22与犁鼻器受体相互作用触发边缘环路从而引起雌性小鼠的性拒绝反应。 Kazushige Touhara 啮齿动物的性行为可以受到环境中其他同类发出的化学信号的影响，尤其是信息素。作者之前的研究鉴定出雄性小鼠分泌的一种泪蛋白ESP1，能够增加雌性小鼠的性接受姿态（称作lordosis），然而对于负向调控雌性小鼠性行为的信息素很少研究。在这项研究中，作者旨在识别一种负向影响雌性小鼠性行为的信息素信号，以及这种信息素调节行为选择的受体基础和神经回路。 针对这一目标，作者选择了ESP22作为研究对象，之前的研究表明ESP22是2~3周的小鼠分泌在泪液中的一种蛋白信息素，并且作为一种未成熟的信号阻止雄性小鼠的交配（mounting）行为。首先，作者用ESP22或能够分泌ESP22的幼年小鼠处理未交配过的雌性小鼠并观察其行为反应，发现ESP22抑制未交配雌鼠的性行为，导致交配成功率降低。另外，作者还观察到ESP22的抑制作用与ESP1的促进作用能够相互抵消。接着，作者利用双色原位杂交鉴定了ESP22的受体，并利用基因敲除小鼠进行验证，表明V2Rp4是ESP22的功能受体。最后，为了研究其神经环路，作者先利用原位杂交识别ESP22激活的脑区，包括MeA、BNST以及VMHd等，并且通过注射AAV-Cre和AAV-FLEx-hM4Di-mCherry到特定脑区使其神经元失活表明MeA尤其是MeApv和BNST对ESP22介导的性排斥是必要的。利用c-Fos和谷氨酸脱羧酶1 + 2 (GAD1 + 2)双色cRNA探针对暴露于ESP22的雌性小鼠的大脑切片进行原位杂交发现，BNST中大部分被ESP22激活的细胞都是GABA神经元。接着， 通过注射CAV2-FLEx-Flp和AAVFLEx-mGFP-2a-SypRuby到BNST GABA神经元使其轴突和突触可视化，观察其输出的靶标鉴定介导雌性小鼠性排斥反应的BNST及其下游通路，并利用狂犬病病毒介导的逆行突触追踪确定 VMHvl是BNST的下游靶标。最后，利用光遗传激活的功能获得性实验，直接确定了BNST-VMHvl通路在雌性小鼠的性排斥反应中是充要的。 总的来说，作者发现了一种由幼年小鼠分泌的化学信号ESP22，与专门的ESP22受体V2Rp4相互作用，二者通过从BNST到VMHvl边缘系统介导雌性小鼠的性排斥反应（如下图所示）。 Model of neural pathways responsible for ESP22-mediated sexual suppression of female mice (blue lines) and ESP1-mediated enhancement of sexual receptivity (red lines) 有趣的是，ESP22诱导性排斥行为的神经基础与ESP1展现出强烈的平行关系，ESP22和ESP1激活了MeApv相同区域的非重叠的神经元种群，V2Rp4 (ESP22)信息对BNST通路的靶向性更强，而V2Rp5 (ESP1)信息偏向VMHd通路。这些发现提供了关于信息是如何通过嗅觉系统有选择地传递的关键见解，并且更普遍地提供了一个来解释为什么不同的感官输入会引发不同的行为的神经基础。 文章新意：此前关于信息素对小鼠性行为影响多关注在positive signals上，而对雌性小鼠的负面影响的研究较少，作者将目光投在负向调控雌性小鼠性行为的信息素上，提出科学的问题，并根据相关文献报导选择合适的candidate，针对所提出的问题运用多种手段有效地解决问题。首先，利用小鼠行为学实验证实ESP22抑制未交配雌鼠的性行为，在第一个科学问题解决后利用原位杂交及基因敲除等手段证明V2Rp4是ESP22的功能受体，最后沿着犁鼻器神经回路鉴定参与调控此行为的脑区并利用病毒逆向追踪确定下游通路，进一步通过注射病毒定向失活或光遗传功能获得实验多方面验证该通路的充要性，实验设计层层递进，科学严谨。 文章链接： https://www./articles/s41467-018-07003-5 作者：GLN |
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