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妊娠期及产褥期，由于特殊的生理变化和血流动力学改变，静脉血栓栓塞性疾病（venous thromboembolic disease, VTE）的发病率较非妊娠期大约高6倍[1]。在西方国家中VTE占孕产妇死亡原因的10%左右[2]。VTE相关的流行病学资料主要统计了有临床症状的患者，而忽略了无症状患者，因此，其真实发病率、流行病学特点和病死率难以准确评估[3]。国外多项研究显示，妊娠合并深静脉血栓形成（deep venous thrombosis, DVT）的发生率为0.05%~0.20%[4-5]，国内研究数据显示为0.072%[6]。妊娠合并DVT中大约1/3发生于产后[7]，43％～60％肺栓塞也发生在产后[8]。 一、妊娠合并VTE的发病机制 1 妊娠期及产褥期血流动力学与凝血系统改变 妊娠期血容量增加20%～100%, 同时静脉血管扩张、张力降低, 使血流缓慢。纤维蛋白原的增高，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ增加，纤维蛋白溶解活性降低，游离蛋白S水平降低及获得性抗蛋白C活性增强，使孕妇血液处于高凝状态，子宫肌层、胎盘蜕膜等均含有丰富的凝血活酶，分娩时胎盘剥离、产伤及手术创伤，均可使凝血活酶大量释放，诱发外源性凝血。同时产褥期妇女长时间卧床、活动少及增大的子宫压迫等原因影响下肢静脉回流，使产褥期妇女发生下肢DVT的几率比非妊娠妇女增高。 2 妊娠期抗凝系统生理性变化 抗凝系统包括纤溶系统、蛋白S、蛋白C和抗血栓素Ⅲ。为产后快速凝血止血，从妊娠中期开始几乎所有凝血因子均有不同程度增加，至分娩时达到高峰。凝血因子Ⅶ水平可超过正常值的10倍，纤维蛋白原在分娩时达到4～8 g/L, 凝血因子Ⅷ的水平为正常的1.0～1.3倍。同时, 妊娠期某些抗凝血成分，如蛋白S和蛋白C的活性有所降低，其中蛋白S活性可降低50%～70%。随着孕周的增加，在纤溶酶原激活剂增加的同时，纤溶酶原激活物抑制剂Ⅰ型和Ⅱ型亦明显增加，致纤溶作用降低，导致高凝状态加重。妊娠期抗凝系统上述变化导致孕妇血液处于一种生理性高凝状态。 3 遗传性血栓形成倾向 遗传性血栓形成倾向是导致孕产妇血栓栓塞及不良妊娠结局发生增多的主要原因之一。其不良妊娠结局有复发性流产、妊娠中晚期胎儿死亡、死产、早产、严重的胎儿发育受限、严重的子痫前期、胎盘早剥、胎盘梗死等。遗传性血栓形成倾向是发生于一组常染色体显性遗传患者，包括抗血栓素Ⅲ缺陷症、凝血因子V基因Leiden 突变、遗传性蛋白C和蛋白S缺陷症、活化蛋白C辅助因子-Ⅱ缺陷症、凝血酶原基因G20210A突变、异常纤维蛋白原血症、家族性富含组氨酸糖蛋白增多症、抗磷脂综合征、遗传性高同型半胱氨酸血症等。 4 获得性血栓形成倾向 高龄孕产妇(年龄＞35岁)、肥胖、吸烟、多产、产后出血使用止血药及输血、妊娠期高血压疾病、围产期心肌病、过度增大的子宫(羊水过多、合并子宫肌瘤)、剖宫产(尤其是急诊剖宫产)、长期制动，心功能不全及下肢静脉曲张等均为潜在的危险因素。目前孕产妇发生VTE被认为是一个多病因性疾病，可能是上述危险因素综合相互作用的结果。 二、孕产妇合并VTE的诊断 1 临床症状 产褥期VTE多在产后l～2周发病，最迟可达6周。DVT常见临床症状为肢体肿痛、活动受限、浅静脉扩张，有时伴有发热和肢体颜色的改变，以左下肢为主。而孕妇下肢生理性肿胀多发生在妊娠第6～9个月，在妊娠期间较常见，产科医师应高度警惕妊娠期及产褥期妇女单侧肢体（尤其是左下肢和腹股沟区）的水肿、疼痛等症状，及时进行客观的影像学检查以排除或明确VTE的诊断。DVT引起的肺栓塞多表现为呼吸困难、胸痛、束胸感、咳嗽等。 2 D-二聚体检测 纤溶酶对纤维蛋白的降解产生多种复合物，其中D-二聚体是纤维蛋白被纤溶酶降解的特异性标志物，故血浆D-二聚体水平检测是反映机体新鲜血栓形成或纤溶系统亢进的指标。孕妇血浆D-二聚体水平随着妊娠的进展渐增加，孕13～20周期间，25%的孕妇血浆D-二聚体>0.5 mg/L，孕36周后几乎均>0.5 mg/L，产后可达正常的1～10倍[９]，故妊娠期血浆D-二聚体水平检测的假阳性率较高，但其阴性预测值较高。 血浆D-二聚体>0.5 mg/L结合静脉彩色多普勒超声检查有助于正确诊断，其含量＜0.5 mg/L可基本排除急性肺栓塞和DVT，对非孕人群的DVT诊断也有一定价值。故临床上将D-二聚体检测作为DVT与肺栓塞筛查指标。但D-二聚体水平检测正常也不能完全排除VTE。因此，不能将其单独用于诊断或排除妊娠合并VTE。 3 超声检查 目前彩色多普勒超声血流图像基本取代了静脉造影，成为DVT可疑病例首选的检查方法。可以发现95％以上的近端下肢静脉内的血栓，但对孤立的腓静脉及髂静脉血栓检查阳性率较低。常采用压迫超声(compression ultrasonography, CUS)检查, 检查时压迫近端静脉至三分叉处，若看到明确的股静脉或腘静脉异常时可确诊。 若未检测到DVT异常，不能排除小腿段血栓形成可能，需1～2 d 后复查；若仍未发现异常，1周后再次复查，以排除小腿段血栓向上蔓延的可能。压迫超声检查检测近心端DVT的敏感度为93%，特异度99%，但对远心端特别是小腿段DVT诊断准确率较差。 经食道超声心动图直接显示较大肺动脉栓塞的敏感度及特异度分别为80％和100％，彩色多普勒超声心动图表现正常，不能确定或排除肺栓塞的诊断。由于75％ ～90％肺动脉血栓来自盆部与下肢的DVT，因此，当怀疑肺动脉栓塞时应常规进行盆腔与下肢静脉彩色多普勒超声检查。 4 磁共振检查 磁共振（magnetic resonance imaging, MRI）在DVT 和肺栓塞诊断中的作用受到越来越多的关注。MRI具有无创、灵敏度和特异度高、操作简便、无辐射，以及可较准确诊断近端和远端静脉，特别是小腿段静脉血栓的优点。MRI对膝盖以上DVT 的敏感度为 97%～100%，小腿段DVT为87%[10]。MRI 能识别潜在新旧血栓，将来有可能为制定溶栓方案提供依据。 MRI平扫仅可显示肺动脉主干及肺段动脉的血栓，但受呼吸和心脏搏动影响，图像伪影较多，对于大多数肺栓塞患者难以达到满意的显示效果。如果将MRI肺动脉造影、肺动脉造影、核素肺通气/灌注扫描3种检查联合使用，可一次性完成肺血管形态学和肺功能检查，将是评估肺栓塞的一种有前途和应用潜力的方法。 5 血管造影检查 下肢静脉造影是诊断DVT的“金标准”，可显示静脉堵塞的部位、范围、程度及侧支循环和静脉功能状态，其诊断敏感度和特异度均接近100%。肺动脉造影是诊断肺栓塞的金标准，但其为一种有创性检查，价格昂贵，衰弱患者难以耐受，肾功能减退者禁用，且由于可产生辐射，其在妊娠期的应用受到严格限制，如必须应用该检查时，检查者应对孕妇腹部采取防护措施。 6 诊断肺栓塞的其他方法 怀疑肺栓塞时，除进行上述介绍的血浆D-二聚体测定、超声心动图、MRI检查外，根据需要可加做诊断性影像学检查。胸部X线平片检查目的是排除其他原因引起的呼吸困难和胸痛，并指导进一步的诊断性检查。核素肺通气/灌注扫描是诊断肺动脉栓塞的重要方法，若结果正常可排除肺动脉血栓，但灌注缺损为非特异性表现，只有1/3是肺栓塞。CT肺动脉造影有助于发现心内血栓和评估肺动脉栓塞的严重程度，右心室舒张期短轴最大横径与左心室舒张期短轴最大横径比值＞1.4，室间隔左移，与肺栓塞的临床严重程度明显相关。 三、产褥期静脉血栓栓塞性疾病 的处理 一般处理 患者DVT的急性期需卧床休息1~2周，减轻局部疼痛，促使炎症反应消退。避免用力排便以防血栓脱落导致肺栓塞。患肢抬高需高于心脏水平，膝关节置于稍屈曲位。 抗凝治疗 正确的使用抗凝剂可降低血栓栓塞发病率和后遗症的发生率，防止已形成的血栓继续滋长和预防新血栓的形成。 1 抗凝治疗的适应证 既往发生过2次或以上DVT的妊娠妇女，高危血栓形成患者，无论是否有静脉血栓栓塞病史，都应接受预防性治疗；既往只发生过1次静脉血栓栓塞且低危血栓形成倾向的妇女，长期卧床且合并高危因素的患者和肥胖患者（体重指数>40）。 2 抗凝药物 孕产妇合并血栓形成的管理仍是临床医师面临的一大挑战。目前用于孕产妇静脉血栓栓塞的预防和治疗药物包括： 华法林 为香豆素类衍生物。妊娠期前3个月使用该药物可导致自发性流产和胚胎病，包括精神发育迟缓，视神经萎缩，小眼畸形，白内障，腹侧中线发育不良，鼻发育不全，斑点状的骨骼和骨骺，以及中枢神经系统病变，其发生率为4% ～5％[11-12]。有研究显示置换人工心瓣膜的孕妇在孕期使用华法林，其胎儿畸形发生率高达29%[13]；其次，不管孕期任何阶段使用华法林，均可能引起胎儿中枢神经系统发育异常。华法林易通过胎盘而导致胎儿抗凝功能增强，使胎儿颅内出血风险增高，故华法林在妊娠期间慎用。但华法林极少会分泌入乳汁，因此认为其在产褥期及哺乳期使用相对安全。 肝素 半衰期短，必须通过皮下注射或连续输注。肝素皮下注射仅14%～20% 被吸收，抗Xa因子作用仅持续0.68 h；目前的治疗指南推荐每12 h皮下注射肝素，常规给予5 000 U的较低剂量，使患者血浆抗Xa因子介于0.1～0.3 U/ml，或使其活化部分凝血酶时间达到正常范围。在使用肝素抗凝时，需反复监测凝血功能并个体化调整用药剂量。 虽然肝素的作用可通过硫酸鱼精蛋白逆转，但它仍可引起出血并发症（其发生机制可能是通过对Ⅱa因子作用从而抑制了凝血酶原活性）；其次，使用肝素另一并发症可导致血小板减少，虽然较少见，但仍然是一个值得担心的问题，约有5%的患者使用后会发生血小板减少症。另外，据报道肝素的长期使用可能导致骨质疏松症的发生，如需要长期使用肝素抗凝的妇女需关注这一问题[14]。 通过美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)的分级，肝素划分为妊娠C类药物。因其不通过胎盘，对胎儿无不良影响，故在孕期间使用相对安全。同时肝素不通过乳汁分泌，故适用于哺乳期产妇。 低分子量肝素 近年来已成为治疗妊娠期和产褥期DVT的首选药物。可通过皮下注射低分子量肝素预防或治疗静脉血栓栓塞，特性优于普通肝素，包括拥有更好的生物利用度、更长的血浆半衰期（3～5 h）、更持久的抗Xa因子的作用（24 h）、对药代动力学和药效学更具可预测性，低分子量肝素皮下注射生物有效性达80%～100%，就并发症来说，相对于使用肝素，低分子量肝素并发出血较少，骨质疏松及血小板减少症的发生率低。低分子量肝素在FDA的分级中被划分为妊娠B类药物。因其不通过胎盘和不分泌入乳汁，故孕产妇使用相对安全。 Xa因子抑制剂 是一类相对较新的抗凝血剂。磺达肝素为此类药物中的一线用药，目前主要用于大部分手术、整形外科手术及急性VTE防治，已获得FDA的认证。磺达肝素被标识为妊娠B类药物。虽然磺达肝素可分泌入乳汁，但动物试验表明其对胎儿及生育力均无影响[15]。然而磺达肝素在孕期的使用尚缺少足够的临床数据支持，故对于孕产妇VTE的防治有待进一步研究。 凝血酶原抑制剂 在美国已获批准用于临床，包括来匹卢定、比伐卢定、阿戈托班，均由FDA认定为妊娠B类药物[12]。动物实验研究尚无证据显示其对生育能力或胎儿有不良作用。然而，有确切研究表明来匹卢定可能过胎盘[16]；阿戈托班能通过动物乳汁分泌。目前对孕期及产后使用凝血酶原抑制剂尚缺乏临床研究数据，需进一步研究。 3 产褥期的抗凝治疗 患者如在产前就需要充分的抗凝治疗，通常在产后也需要规范的抗凝治疗。如先前治疗中使用了华法林，产后仍可考虑使用该药物，因为该药在哺乳期间使用是安全的。产妇如需更改为华法林治疗，通常先予以低分子量肝素或普通肝素治疗，然后过渡到使用华法林，产后使用华法林的初始剂量应该不超过5 mg或者是孕前使用的剂量。 在孕期使用普通肝素或者低分子量肝素的患者，在产后继续使用时需要核对体重，因为产前、产后体重变化明显，通常产后所需普通肝素或低分子量肝素的剂量更低。而对于某些需用低分子量肝素抗凝治疗的患者，如凝血原酶基因突变（G20210A）患者，在产后通常要使用低分子量肝素6~8周方可停药。对于这类患者同样可使用华法林。当每日给予低分子量肝素一次，血浆抗Xa因子峰值通常在第3次使用低分子量肝素后的3~4 h出现。检测其峰值水平的意义在于，如其峰值水平在0.2~0.4 IU/ml，其主要是起预防血栓形成；而如其峰值水平在0.5～1.0 IU/ml，则被认为具有抗凝作用。 既往有VTE病史的患者，使用低分子量肝素或普通肝素的时间应持续至产后6～8周[12]。对于既往没有发生过VTE或新发的VTE的患者，如需预防血栓形成，也需要使用同样剂量的普通肝素或低分子量肝素至产后6~8周。然而这一观点尚存争议，因部分研究者建议对于这类产妇在产褥期可期待，而不使用抗凝药物。然而大多数学者认为，就算既往无VTE病史的产妇，如有血栓形成倾向，在剖宫产术后或者产后也应该预防性用药6周，使用药物主要以普通肝素或低分子量肝素为主[17]。如产后有新近发生的VTE，通常使用华法林，推荐使用时间为持续到产后3～6个月。对于患有特殊疾病的产妇来说则需要终身服用华法林抗凝，包括抗血栓素Ⅲ缺陷症、有动脉血栓形成病史、有2次或者更多新发血栓患者、抗磷脂综合征的妇女。 4 溶栓治疗 目前的研究资料显示，妊娠合并VTE患者不宜常规进行溶栓治疗[18]。临床常用的溶栓药物如链激酶、尿激酶、rt-PA 等有致畸作用，其中链激酶已被证明不通过胎盘, 但溶栓可引起生殖道出血, 其发生率约为8%，且较严重。当孕妇发生致命性大面积肺动脉栓塞时，对静脉注射肝素无效的情况下可以考虑应用。溶栓治疗DVT或并发肺动脉栓塞在发病1周内的患者可应用纤维蛋白溶解剂包括链激酶及尿激酶治疗。妊娠期溶栓治疗的经验有限，但使用这些药物有可能挽救大面积肺动脉栓塞和严重血流动力学功能受损患者的生命。此外，中分子量或低分子量右旋糖酐静脉滴注，是治疗急性DVT的辅助药物，现已被广泛应用。疗程为10～14 d，可与肝素或尿激酶同时应用。 5 下腔静脉滤器置入 下腔静脉滤器置入是预防致命性肺栓塞的一种有效方法。目前，多主张放置可回收或临时性下腔静脉滤器[19]。目前公认的置入下腔静脉滤器的绝对指征是：存在抗凝禁忌、抗凝失败、抗凝过程中反复发生肺动脉栓塞。下腔静脉滤器置入术可选择颈静脉或股静脉路径，术后常见并发症有穿刺点出血或局部血肿形成、滤器移位或者变形、滤器内血栓形成或捕获血栓后合并下腔静脉阻塞综合征等，因此，术后穿刺部位应加压包扎并密切观察有无出血、有无双下肢突发粗肿等下腔静脉阻塞的表现。 四、产褥期深静脉血栓栓塞性 疾病的预防 产后如病情允许，特别是剖宫产术后，建议抬高患肢20~30度，鼓励产妇早期进行双下肢被动或主动运动，麻醉消失后，在床上多活动，多翻身。拔除导尿管后，病情允许时早期下床活动，可增加血液循环，促进子宫复旧，排出恶露，防止血栓形成；如因合并症不宜下地活动者(心脏病等)，应勤翻身并按摩下肢，促进静脉回流。分娩后，根据病情，鼓励产妇多饮水，多吃蔬菜、 水果及清淡、低脂易消化的汤类饮食，既可保持大便通畅，又可促进乳汁分泌，稀释血液，预防血液黏稠。有获得性易栓症引起的DVT病史的孕妇，如果产前无复发风险，可予密切关注，不需预防性药物抗凝。对于有遗传性血栓形成倾向的孕妇, 不论有无发病史, 推荐妊娠期及产褥期全程采用预防性抗凝治疗。  总之，低分子量肝素抗凝治疗妊娠合并VTE是安全有效的，妊娠合并VTE并非终止妊娠的指征，不需要常规使用溶栓治疗。应严格掌握使用下腔静脉滤器的指征，必要时行可回收下腔静脉滤器置入术以预防致命性肺动脉栓塞的发生。虽然对于非孕人群的静脉血栓性疾病的治疗方案较成熟，然而对于孕产妇这一特殊人群的治疗尚需进一步研究。治疗应遵循个体化原则，对于不同时期的患者（孕期、分娩期、产褥期），其治疗方案需不断调整、完善和总结。 参 考 文 献（略） 刘芮汐, 漆洪波. 产褥期静脉血栓栓塞性疾病的诊断与处理[J/CD].中华产科急救电子杂志，2014，3(2):114-118. |
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