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把癌细胞变成脂肪细胞，这种事情真的可能发生吗? 而就在本周，《Cancer Cell》就发表了一篇令人「震惊」的文章--来自瑞士巴塞尔大学 Gerhard Christofori 教授所率领的研究团队发现，合用一种抗癌药和一种糖尿病药物，竟真的能把乳腺癌细胞变成脂肪细胞! 首先让我们来了解两个概念: 上皮细胞-间充质转化 (EMT) 及其逆转间质表型上皮样转化(MET) 上皮细胞-间充质转化(EMT)，是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程，其主要的特征有细胞黏附分子表达的减少、细胞角蛋白细胞骨架转化为波形蛋白(Vimentin)为主的细胞骨架及形态上具有间充质细胞的特征等。 通过 EMT，上皮细胞失去了细胞极性，失去与基底膜的连接等上皮表型，获得了较高的迁移与侵袭、抗凋亡和降解细胞外基质的能力等间质表型。 EMT 是上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。当肿瘤细胞发生 EMT 后，细胞间粘附降低，运动和侵袭能力增强，利于肿瘤细胞脱离原发病灶，进入周围血管或淋巴管系统，成为肿瘤远处转移的前提。 而 EMT 的逆过程叫做 MET，是在微环境改变的情况下下，已经发生 EMT 转变的肿瘤细胞逆转恢复上皮表型，即重获粘附能力，利于肿瘤细胞的「归巢」和增殖，形成转移灶。 简言之，在 EMT 阶段，癌细胞具有一种类似于「干细胞」的性质，有潜力转变成多种细胞类型。利用 EMT，这些癌细胞会从初始的肿瘤中脱离，向远处发生转移，也正是癌细胞的这种「善变」，使得肿瘤的攻克一直都困难重重。
EMT 和 MET 示意图 不过换一种思路，如果能通过药物调控这些信号通路，让他们变成无害的细(zhui)胞(rou)，岂不是就能抑制癌细胞转移了吗? 于是研究者们把目光投到了脂肪细胞上: 脂肪细胞不会分裂，比较安全; 我们对于脂肪形成的通路有着较好的理解，也有一些现成的方法可以促进脂肪细胞的转化。 随后，研究者们就开始进行体外实验--从小鼠模型中分离出的乳腺癌细胞，予以不同的药物进行尝试。最终发现，糖尿病药物罗格列酮和骨形态发生蛋白-2(BMP2)共同作用下，癌细胞能高效的转化生成脂肪细胞!
通过 RNA 测序后发现，TGF-β 信号通路在癌细胞和脂肪细胞之间的转换有着关键的调节作用，于是顺藤摸瓜，找到了 MEK 这个关键蛋白:正常情况下，TGF-β 信号通路会抑制脂肪细胞的转化。但若是能抑制 MEK 的功能，就可以反过来促进形成脂肪细胞。 值得庆幸的是，2013 年美国 FDA 就已经批准了一款叫做 Trametinib 的 MEK 抑制剂上市。我们能否通过它来促使癌细胞和肿瘤细胞之间的转换呢? 关键的实验出现了!先在小鼠体内引入了表达绿色荧光蛋白的人类乳腺癌细胞(先前的研究表明，这些癌细胞很容易会转移到肺部)，随后将这些小鼠分为四组: 1. 安慰剂组 2. 罗格列酮组 3. Trametinib 组 4. 罗格列酮+trametinib 组 以此来评估四种不同治疗方案对于肿瘤生长和转移的抑制效果。
结果发现，接受 trametinib 单独疗法或组合疗法治疗的小鼠，肿瘤体积都出现了明显缩小。 虽说 trametinib 本身就是个抗癌药，但接受了组合疗法的小鼠，肿瘤的侵袭性相比单独用药依旧出现了显着降低!病理切片结果也表明，相比对照组，组合疗法几乎「完全杜绝了转移的发生」!
染色结果证实，一些癌细胞成功被转化成了脂肪细胞 人源肿瘤小鼠移植模型的实验长期观察结果依旧令人满意，利用真实患者肿瘤生成的嫁接模型，这一疗法的长期效果也得到了验证。在组合疗法的作用下，癌细胞既没有入侵周围的组织，也几乎不向远处发生转移。 本研究的通讯作者 Gerhard Christofori 教授说道:「这些处于 EMT 阶段的乳腺癌细胞不仅能分化成脂肪细胞，还彻底停止了增殖，从长期组织培养结果来看，那些由癌细胞转化而来的脂肪细胞不会再变回癌细胞。」 除此之外，这种治疗方法还有望破坏肿瘤细胞对常规化疗的耐药性。接下来的，研究团队希望能将这一组合疗法与化疗联用，进一步观察效果。 虽然脂肪细胞可以说是爱美人士的天敌，不过在癌症面前，胖就胖吧!毕竟，活着才是最重要的啊! |
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