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众所周知，代谢组学是最接近表型的组学研究手段。近年来，代谢组学研究论文在 CNS 等期刊的发表数量不容小觑。今天就让我们一起来看看2018年代谢组学有哪些经典的文献吧。 1 Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis 琥珀酸累积对脂肪组织热激活的影响 研究对象: 小鼠棕色脂肪组织 发表期刊: Nature 影响因子: 41.577 发表单位：哈佛医学院&麻省理工学院 发表时间: 2018 年8月 棕色和米色脂肪组织的热激活会增加能量消耗，并改善代谢疾病。寒冷环境会刺激肾上腺素和棕色脂肪组织（BAT）产生热量，能够改善人体代谢。然而，迄今为止肾上腺素作为受体的靶向药在临床应用上仍受到限制。 长期以来，脂肪细胞通过 cAMP-蛋白激酶 A 信号传导刺激产热途径受到广泛关注，本文采用比较代谢组学的方法，确定了一种控制体内脂肪组织产热的独立代谢途径——琥珀酸（TCA 循环中间体）激活 BAT 产热的机制。琥珀酸通过 SDH 氧化，触发线粒体产生 ROS，并对脂肪组织产热进行控制。本文揭示了琥珀酸作为控制产热分子发生的机制。  图1. 琥珀酸的选择性累积是脂肪组织热发生的代谢特征 参考文献：Mills E L , Pierce K A , Jedrychowski M P , et al. Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis[J]. Nature, 2018. 2 A metabolite-derived protein modification integrates glycolysis with KEAP1–NRF2 signalling 代谢物衍生的蛋白质修饰可整合糖酵解与 KEAP1–NRF2 信号传导 研究对象: 糖酵解与信号传导 发表期刊: Nature 影响因子: 41.577 发表单位: 美国斯克利普斯研究所 & 美国芝加哥大学 发表时间: 2018年10月
细胞稳态主要由细胞代谢与信号途径整合进行维持。内源性代谢物可以在缺乏酶催化的环境下与蛋白质形成功能性的共价修饰，参与细胞功能的调节，如调节代谢、转录等过程。 本研究发现糖酵解过程中的代谢物丙酮醛（MGO），可选择性地修饰 KEAP1 近端半胱氨酸和精氨酸残基，形成甲基咪唑交联（MICA）。 MICA 修饰可促进 KEAP1 的二聚化、NRF2 的积累和 NRF2 调节基因激活。这些结果证明糖酵解和 KEAP1-NRF2 转录调节之间存在直接的信息传递，为细胞应激反应的几种代谢调节提供了新见解，并提出了控制几种人类疾病细胞抗氧化应激反应的治疗策略。  图2. CBR-470-系列化合物在体内体外均激活 NRF2 信息通路 参考文献：Bollong MJ, Lee G, et al. A metabolite-derived protein modification integrates glycolysis with KEAP1–NRF2 signalling[J]. Nature. 2018. 3 Molecular phenomics and metagenomics of hepatic steatosis in non-diabetic obese women 非糖尿病肥胖女性脂肪肝的分子表型组学和宏基因组学研究 研究对象: 脂肪肝 发表期刊: Nature Medicine 影响因子: 32.621 发表单位: 伦敦帝国理工学院 发表时间: 2018年7月
肝性脂肪变性是一种多因素疾病，常见于肥胖患者，是非酒精性脂肪性肝病的前奏。本研究将粪便宏基因组测序与分子表型组学（肝转录组，血浆和尿液代谢组）结合。 揭示了肠道微生物组和宿主表型组学与肝脏脂肪变性相关联的分子网络。患有脂肪变性的患者微生物基因丰度降低，膳食脂质加工、内毒素生物合成的遗传潜力增强，同时伴随肝脏炎症、芳香族和支链氨基酸（AAA 和 BCAA）的代谢失调。研究证明了微生物产生的代谢产物与脂肪变性的相关性强，即苯乙酸（PAA）通过粪便微生物群移植（FMT）触发肝脏脂肪变性。  图3. 流程图显示用于整合临床、分子表型学和宏基因组学信息和生物验证的方法
参考文献：Hoyles L, Fernández-Real JM, Federici M, et al. Molecular phenomics and metagenomics of hepatic steatosis in non-diabetic obese women[J]. Nature Medicine, 2018. 4 The fecal metabolome as a functional readout of the gut microbiome 粪便代谢组学揭示肠道微生物的作用 研究对象: 人粪便样本 发表期刊: Nature Genetics 影响因子: 27.125 发表单位: 伦敦国王学院 发表时间: 2018年10月
代谢组学和肠道微生物群密切相关，微生物能够产生许多化学物质如激素和维生素。虽然，测序平台能够对复杂微生物群落进行 16S 测序分析，但注释信息很少，不能够提供其真实活动信息，也无法辨别微生物的生存状态。粪便代谢组学能够弥补这一弊端，专门研究宿主、饮食和肠道微生物之间的相互作用，通过提供微生物的代谢组学信息来补充测序实验结果。 本文采用液相-高分辨质谱（LC-HRMS）技术和16S 测序技术，研究双胞胎粪便代谢、肠道微生物与年龄、性别、肥胖的关系。通过对786名双胞胎粪便样本进行非靶代谢组学研究，共鉴定到1116个代谢物。将代谢物与年龄、肥胖及微生物物种进行关联分析，发现8种代谢物与体重指数相关（MBI），3种代谢物与遗传基因相关。  图4. 粪便代谢物与肠道微生物组关联分析 参考文献：Zierer J, Jackson M A, Kastenmüller G, et al. The fecal metabolome as a functional readout of the gut microbiome[J]. Nature Genetics, 2018. 5 Inhibition of Amino Acid Metabolism Selectively Targets Human Leukemia Stem Cells 抑制氨基酸代谢可选择性地靶向杀死人白血病干细胞 研究对象: 人白血病干细胞 发表期刊: Cancer Cell 影响因子: 22.844 发表单位: 科罗拉多大学丹佛分校 发表时间: 2018 年11 月
急性骨髓性白血病（AML）患者化疗能够杀死大部分增殖的肿瘤细胞，然而还有部分白血病干细胞（LSC）不受影响，导致疾病反复。若以 LSCs 为靶标将会有更好的治疗效果。最近研究表明多种肿瘤（AML、胶质母细胞瘤、黑色素瘤和胰腺癌）的癌症干细胞均依赖氧化磷酸化（OXPHOS）产能。AML 除了对 OXPHOS 的选择性依赖外，同时也发现 LSC 特有的代谢特征发生变化，其中包括低水平活性氧（ROS）、谷胱甘肽水平增加等等。了解恶性干细胞的特有代谢有助于开发、改善 AML 和其它癌症治疗的靶点。 本研究采用高分辨 LC-MS 技术，应用非靶向代谢组学、代谢流等方法，对急性骨髓性白血病患者进行研究，阐明了白血病干细胞（LSC）依赖氨基酸代谢进行氧化磷酸化，为 LSC 提供能量存活。复发 AML 患者由于增加脂肪酸代谢而不依赖氨基酸的机制，为 AML 靶向治疗提供指导。  图5. 靶向 LSC 的维奈托克和阿扎胞苷联合给药 参考文献：Jones C L , Stevens B M , D'Alessandro A , et al. Inhibition of Amino Acid Metabolism Selectively Targets Human Leukemia Stem Cells[J]. Cancer Cell, 2018. |
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