 蛋白质是生命现象的直接体现者，蛋白质组学的研究是目前生命科学领域研究的重点。在基因测序的同时，越来越多的研究需要借助蛋白质组学来解释各种生物学现象。过去的2018年中，关于蛋白质组学的研究屡屡见刊 CNS 等一系列主流期刊。 纵观科研风云，蛋白风景甚好。 今天小编站在巨人的肩膀上，为大家盘点2018年值得拜读的经典文献。由于内容较多，分上下篇分别推送。 01 The protein histidine phosphatase LHPP is a tumour suppressor 蛋白质组氨酸磷酸酶 LHPP 为肝癌抑癌蛋白 研究对象: 肝癌 发表期刊: Nature 影响因子: 41.577 发表单位: 瑞士巴塞尔大学 发表时间: 2018 年3 月 全球肝癌的死亡率位居所有癌症的第二位，肝细胞癌(HCC)约占原发性肝癌病例的90%。最近研究表明，近50%的 HCC 病例表现出 PI3K-AKT-mTOR 信号异常，包括肿瘤抑制因子 PTEN、TSC 1和 TSC 2 的缺失。本研究利用蛋白质组学的方法，筛选健康小鼠与 mTOR 激活模型小鼠的差异表达蛋白，通过已知的组胺酸激酶（NME 1和NME 2）上调，确定下调的 LHPP 为组氨酸磷酸酶，并进行 Western blot 验证、细胞水平、整体动物水平以及临床数据的验证，最终确定 LHPP 为一种组氨酸磷酸酶、肿瘤抑制因子，可作为肝癌诊断和预后相关的生物标志物。  图1. L-dKO 肿瘤的蛋白质组学 参考文献：Hindupur S K , Colombi M , Fuhs S R , et al. The protein histidine phosphatase LHPP is a tumour suppressor[J]. Nature, 2018. 02 Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need 磷酸化定量蛋白质组学揭示睡眠需求的分子机制 研究对象: 高睡眠需求小鼠 发表期刊: Nature 影响因子: 41.577 发表单位: 日本筑波大学、德克萨斯大学西南医学中心、清华大学、NIBS 发表时间: 2018 年6 月 人的一生有三分之一的时间是在睡眠中度过的，但我们对睡眠的调控和功能还知之甚少。该研究以高睡眠需求小鼠（睡眠剥夺和睡眠需求增加的 Sleepy 小鼠）为研究对象，在定量蛋白质组水平上发现仅有很少一部分蛋白表达水平显著改变，相反地，有大量的磷酸化肽段水平在比较组间呈现差异表达，进一步从“磷酸化/去磷酸化循环调控”角度提出了睡眠分子调控的新理论，从全新的角度回答了“生物为何需要睡眠”这一重要科学问题。  图2. Sleepy 小鼠和睡眠剥夺小鼠的脑组织蛋白均为超磷酸化 参考文献：Zhiqiang W , Jing M , Chika M , et al. Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need[J]. Nature, 2018. 03 An orthogonal proteomic survey uncovers novel Zika virus host factors 蛋白质组学揭示新型寨卡病毒宿主因子 研究对象: 寨卡病毒（Zika virus） 发表期刊: Nature 影响因子: 41.577 发表单位: Max-Planck 生物化学研究所 & 慕尼黑工业大学 发表时间: 2018 年 9月
寨卡病毒（ZIKV）因其广泛的传播性及可造成新生儿严重神经系统疾病和小头畸形而已成为全球健康问题。然而，导致 ZIKV 致病性的分子机制仍然很大程度上未知。 本研究使用人类神经前体细胞和神经细胞系 SK-N-BE2 进行整合蛋白质组学方法，以表征细胞在病毒侵染后的蛋白质组和磷酸化蛋白质组变化，并使用亲和蛋白质组学来鉴定 ZIKV 蛋白的细胞靶标。使用这种方法，本研究鉴定到了386种 ZIKV 相互作用蛋白、ZIKV 特异性和泛黄病毒活性相关的宿主因子，这些宿主因子已知与神经元发育、视网膜缺陷和不育相关。此外，本研究还分析确定了在 ZIKV 感染后特异性上调或下调的1,216个磷酸化位点，表明病毒感染引起基本信号传导通路如 AKT，MAPK-ERK 和 ATM-ATR 的深度调节，为 ZIKV 感染引起的增殖停滞提供了新的见解。在功能上，本研究综合确定了 ZIKV 宿主依赖因子，并为系统理解 ZIKV 对蛋白质层面和细胞通路层面上的扰动提供了一个全面的框架。  图3. 神经细胞中的 ZIKV 蛋白-宿主蛋白相互作用网络 参考文献：Pietro S , Alexey S , Haas D A , et al. An orthogonal proteomic survey uncovers novel Zika virus host factors[J]. Nature, 2018. 04 Comparative Flavivirus-Host Protein Interaction Mapping Reveals Mechanisms of Dengue and ZikaVirus Pathogenesis 黄病毒-宿主的蛋白相互作用图谱揭示登革热病毒与寨卡病毒的发病机制 研究对象：登革热病毒、寨卡病毒 发表期刊：Cell 影响因子：31.398 发表单位：美国加利福尼亚大学旧金山分校 发表时间：2018年12月
通过蚊子传播的黄病毒，如登革热病毒（DENV）、寨卡病毒（ZIKV），已经成为日益严重的公共卫生问题。系统性的了解黄病毒如何通过病毒与宿主间的蛋白-蛋白相互作用（protein-protein interactions，PPIs）劫持细胞过程，可为了解病毒的复制与致病机制提供信息。本研究将亲和纯化与质谱技术相结合（AP-MS），比较两种黄病毒（DENV和ZIKV）与两种宿主（人和蚊子）间的病毒-宿主相互作用。在本研究中，作者找寻到了一种 ZIKV 特有的蛋白相互作用——NS4A 和 ANKLE2 相互作用，并且与之相关的基因被证实与遗传性小头畸形相关。 本研究为药物开发带来了新思路：不再以病原体本身为靶点，而是以病毒“劫持”的人体的蛋白质为靶点进行药物开发。  图4. 研究概述
参考文献：Shah PS, Link N, Jang GM, et al. Comparative Flavivirus-Host Protein Interaction Mapping Reveals Mechanisms of Dengue and Zika Virus Pathogenesis[J].. Cell. 2018 05 Identification of Therapeutic Targets in Rhabdomyosarcoma through Integrated Genomic, Epigenomic, and Proteomic Analyses 基因组、表观基因组及蛋白质组联合分析揭示横纹肌肉瘤治疗靶点
研究对象：横纹肌肉瘤（RMS） 发表期刊：Cancer Cell 影响因子：22.844 发表单位：圣裘德儿童研究医院-华盛顿大学（儿科癌症基因组项目） 发表时间：2018年9月
横纹肌肉瘤（RMS）是一种常见的儿童肿瘤，其一旦发生复发或转移总生存率很低，且在过去的15年中并没有明显改善，因此开发 RMS 的新型治疗方法具有重要意义。基因组和表观基因组层面的变化会在肿瘤蛋白质组和磷酸化蛋白质组水平上得以放大，因此，本研究联合基因组、表观基因组、转录组、定量蛋白质组以及磷酸化蛋白质组数据以全面阐述 RMS 的细胞起源，并基于蛋白质组数据将 RMS 分成 IPC1-4 四种亚型，结合大量细胞药效试验、小鼠临床前实验筛选RMS的药物作用靶点。  图5. 研究概述 参考文献：Elizabeth S , Justina M E , Hong W , et al. Identification of Therapeutic Targets in Rhabdomyosarcoma through Integrated Genomic, Epigenomic, and Proteomic Analyses[J]. Cancer Cell. 06 Aberrant ERBB4-SRC Signaling as a Hallmark of Group 4 Medulloblastoma Revealed by Integrative Phosphoproteomic Profiling 磷酸化蛋白质组整合分析揭示异常 ERBB4-SRC 可作为 G4 型髓母细胞瘤的标志信号
研究对象：髓母细胞瘤（MB） 发表期刊：Cancer Cell 影响因子：24.755 发表单位：法国 PSL 大学居里研究所 & 巴黎-萨克雷大学 发表时间：2018年9月
髓母细胞瘤是儿童最常见的脑肿瘤之一，存活率很高，但目前的治疗方法可能会留下持久的副作用，包括语言、认知和行为方面的问题，以及继发性癌症的风险增加。确定驱动髓母细胞瘤的形成途径可以指导低毒性和更有效的靶向治疗的方法。 根据不同的生物、临床病理以及预后特征，髓母细胞瘤主要分为4种主要的亚型：WNT 型、SHH 型、Group 3（G3）和 Group 4（G4）。其中，G3、G4 型占成MB病例的65%～70%，且无靶向疗法。 本研究针对MB原发瘤进行包括 DNA 甲基化、拷贝数分析、转录组、蛋白质组及磷酸化蛋白质组的多组学研究，揭示了 G3 和 G4 型 MB 中不同的翻译后修饰调控着截然不同的致癌信号及激酶活性。尤其是，蛋白质组和磷酸化蛋白质组在 G4 型 MB 中发现了异常的 ERBB4-SRC 信号。活性 SRC 高表达加以失活的 p53 会引发与 G4 型 MB 类似的小鼠肿瘤。总之，本研究整合蛋白质基因组学揭示了大多数 MB 亚型的致癌信号通路以及潜在的治疗靶点。  图6. 研究概述 参考文献：Forget A, Martignetti L, Puget S，et al., Aberrant ERBB4-SRC Signaling as a Hallmark of Group 4 Medulloblastoma Revealed by Integrative Phosphoproteomic Profiling[J]. Cancer Cell. 2018 . 07 Proteomics, Post-translational Modifications, and Integrative Analyses Reveal Molecular Heterogeneity within Medulloblastoma Subgroups 蛋白质组学、翻译后修饰和整合分析揭示了髓母细胞瘤亚群内的分子异质性
研究对象：髓母细胞瘤 发表期刊：Cancer Cell 影响因子：22.844 发表单位：波士顿儿童医院，麻省理工大学等 发表时间：2018年9月
这是一篇与上一文章（06）“背靠背”的研究，研究对象同为髓母细胞瘤（Medulloblastoma，MB）。之前的研究表明，在分子水平上，髓母细胞瘤具有明显的异质性，至少包括四个主要亚组，WNT，SHH，group 3 和 group 4。其中group 3 和 group 4 占总数的一半以上，却是目前了解最少的类型。本研究通过蛋白质组学和翻译后修饰组学手段，分析了髓母细胞瘤不同亚型的分子异质性，发现 group 3 髓母细胞瘤的 MYC 翻译后修饰对患者预后有预测作用，为未来的治疗提供新的靶点。    图7. MYC 蛋白在 G3a 髓母细胞瘤中的翻译后修饰与 MYC 下游活性及患者预后密切相关 参考文献：Archer T C , Tobias E , Filip M , et al. Proteomics, Post-translational Modifications, and Integrative Analyses Reveal Molecular Heterogeneity within Medulloblastoma Subgroups[J]. Cancer Cell, 2018, 34(3):396-410.e8.  为你读文献 为你分享资源 为你分析研究思路 为你提供最前沿的科研动态 学霸，逗逼，科学家，文艺青年同在！ 诺禾质谱丨提供领先的蛋白质组学与代谢组学方案 |
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