TP53基因又称为P53，位于染色体17p13.1，是一个抑癌基因。TP53基因编码9种蛋白变异体（isoform），优势变异体的转录本号为NM_000546，有11个外显子，编码393个氨基酸。TP53蛋白可分为多个功能区域，每个都有特殊的功能（/）：

1）N末端（氨基酸1-100）包含两个独立的转录激活域（TAD，氨基酸 1-42和43-62）和mdm2蛋白结合位点（氨基酸13-29）。氨基末端也包含高度保守区域I（CHD I），另外，一个核输出信号（NES）和脯氨酸富集区域（PRD，氨基酸64-92)也位于氨基末端。

2）中心区域（氨基酸101-300）包含DNA结合域（DBD），人类癌症中发现的85%的TP53突变都发生在这个区域。

3）C末端（氨基酸301-393）包含四聚化功能域（TET，氨基酸307-355）、核定位信号（NLS）、核输出信号(NES)以及调节功能域。

TP53的突变位点谱相当广泛，超过1800多种不同的突变被报道过，其中有六个热点残基（R175、G245、R248、R249、R273和R282）突变频率最高^[1]。TP53突变主要分为功能缺失和功能获得两种类型，功能缺失型是指突变使TP53整个肿瘤抑制功能全部缺失，突变蛋白与野生蛋白组成异源二聚体，从而阻滞野生TP53功能，功能获得型指突变赋予TP53蛋白新的构象改变，允许它与下游效应蛋白进行不同的相互作用或结合全新的DNA靶序列从而获得新的功能^{[2, 3]}。所谓TP53双突变主要包括三种类型：半合子突变（一个TP53等位基因丢失，另一个TP53等位基因突变）、复合杂合突变（两个不同突变分别位于不同的等位基因上）以及因同源重组造成UPD（单亲二倍体，两个TP53等位基因来自同一个亲本）的纯合突变^[4]。 

TP53是人类肿瘤中突变频率最高的基因，有超过50%的人类肿瘤携带TP53基因突变，目前发现TP53的体细胞及胚系突变有45000多个。与实体肿瘤相比，血液肿瘤中的TP53突变频率较低（5-15%），但突变涵盖所有的血液肿瘤类型，并且TP53的突变谱及突变频率因肿瘤类型及疾病状态不同而有所不同，TP53突变与异常核型（包括17p缺失）相关，且与不良预后明显关联^[2]。

在慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）中，TP53基因分析是疾病预后评估的重要部分，目前成为常规临床检测，主要针对TP53基因突变和TP53缺失（17p-）两个方面进行。二代测序检测TP53基因突变是目前有效的技术手段，其中靶向深度测序还可检测低丰度的突变（<1%），发现小的侵袭性克隆，从而有效监测肿瘤复发^[5]。TP53突变在初诊CLL患者中相对少见（5-10%），但在复发难治患者中可高达40-50%，因此携带TP53异常的CLL患者在治疗干预中具备强大的挑战性^[6]。CLL患者中大部分TP53突变也位于DNA结合域，且约75%的突变是错义突变，而截短突变更多发生在DNA结合域以外的地方，且与17p-的关联性更强^[7]。类似的不均衡现象在李法美尼综合征（Li-Fraumeni syndrome，LFS）也存在，病人携带胚系截短突变，再肿瘤形成过程中因选择压力的缘故更倾向于TP53另一个等位基因丢失，而TP53发生错义突变的病例中，另一个等位基因丢失的情况很少，这可通过错义突变的负显性和功能获得性来解释^[8]。

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）中，TP53基因异常与复杂核型（complex karyotype，CK）高度相关，70%的CK-AML存在TP53基因异常（突变和缺失分别占60%和40%），且TP53基因突变与老年、基因组复杂性、特定DNA拷贝数变异、单体核型以及不良预后相关。至少2/3的TP53异常病例表现为TP53双突变。另外，与原发AML相比，TP53突变在继发（post-MPN或post-MDS）病例中更为常见^[9]。

在骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndrome，MDS）中TP53突变也与复杂核型密切相关，TP53突变在孤立型del（5q）MDS和伴-5/5q-复杂核型MDS中的突变率分别为19%和72%，在其他MDS中则为9%左右，TP53基因突变的患者使用阿扎胞苷治疗可获益^[10]。MDS患者中的TP53变异形式通常为一个等位基因发生点突变，另一个等位基因由于17p-而丢失^[11]。

慢性髓系白血病（Chronic myeloid leukemia，CML）中，TP53异常与疾病从慢性期向加速期转化，尤其是向急变期（blast crisis，BC）转化相关，在BC-CML中，TP53突变频率可高达25-35%^[12]。除了TP53基因突变，17p-也常常发生。此外，超过50%的BC-CML病人中，TP53的功能可能是破坏掉的，原因是编码TP53调节子p14^ARF的CDKN2A/B基因发生了纯合子丢失^[13]。

在急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）中，TP53突变与疾病复发、不良治疗反应以及短生存期相关。需要特别注意的是，儿童患者中，接近一半的TP53突变是胚系来源的，而ALL是李法美尼综合征的一种表现^[14]。李法美尼综合征是一种复杂的遗传性肿瘤易感性疾病，与多种组织起源的早发癌症有关。75%的典型LFS患者中存在TP53胚系突变。TP53突变携带者终生罹患癌症可能性男性接近75%，女性接近100%^[14]。

无论是在髓系还是淋系肿瘤中，TP53基因突变都严重影响患者的化疗反应，而且使用损伤DNA的药物可能对TP53突变的亚克隆有非常强的选择压力。低危MDS患者接受来那度胺治疗，在治疗期间TP53突变亚克隆扩增，并获得其他基因异常，一些病例最终转化为AML^[15]。

在查看TP53基因突变结果时，需要考虑到TP53突变位点、突变形式以及突变频率等，除热点突变临床意义明确外，对于意义不明的突变位点需要查询相应的数据库^[16]以便临床指导。

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