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2018年年末，我国肺癌领域的“大牛”吴一龙教授带领团队在Lung Cancer杂志上发表了一项研究[1]，他们在三个亚洲人群队列中，对检测晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者表皮生长因子受体（EGFR）突变的COBAS® EGFR突变检测V2版在临床应用中的效果进行了评估。 吴一龙教授 在这次的研究中，研究人员对基于患者组织样本检测的COBAS® V1版和基于组织或血液样本检测的COBAS® V2版两种检测方法进行了对比。对三个队列的研究数据的汇总分析显示出了COBAS® V2版的高敏感性和高特异性，而且肿瘤负荷越大，检测的敏感性就越高。
这都没什么稀奇的，最让奇点糕觉得“奇妙”的，是他们发现，同样使用厄洛替尼进行治疗，与组织和血液检测均为阳性（T+/P+）相比，组织阳性/血检阴性（T+/P-）的患者居然无进展生存期和总生存期都明显更长！他们的肿瘤负荷也明显更低。真的有点出乎意料哦。
目前，在全世界范围内，肺癌的发病率和死亡率均高居榜首。在所有癌症类型中，肺癌造成的死亡占到18.4%，是第二名结直肠癌的2倍[2]。在肺癌中， NSCLC约占80％，大多数患者确诊时已处于晚期，手术治疗和放疗机会渺茫，化疗的效果也并不理想，中位生存期仅为8-10个月[3]。 对于这部分患者来说，他们可以选择靶向治疗，比如说这个研究中所用的厄洛替尼，对于有EGFR突变的NSCLC患者，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能够明显延长生存期。患者携带的EGFR突变最常见的类型是19号外显子缺失或21号外显子L858R位点的突变。有这两种特定突变的话，TKI药物的效果才会好。
那么问题来了，如何对它们进行检测呢？其实可以选择的方法很多，例如免疫组织化学染色（IHC）、二代测序（NGS）、扩增组织突变系统（ARMS）和多种不同类型的PCR，这次研究的“重点观察对象”——COBAS® V2版所使用的技术就是荧光实时定量PCR（qRT-PCR），它的效率很高，可以检测出低频突变。
COBAS® EGFR突变检测V2版是一种伴随诊断，可以对石蜡包埋的肿瘤组织标本和液体活检（血液中循环游离DNA（cfDNA）的检测）标本进行检测，阳性结果的患者可以使用TKI药物厄洛替尼进行治疗。COBAS® EGFR突变检测V2版是首个通过FDA批准的液体活检[4]，2018年也被CFDA批准在中国上市。 COBAS® EGFR突变检测V2工作流程 既然COBAS® V2版对肿瘤组织标本和血液标本都可以进行检测，那我们就有必要了解一下，不同标本的检测，区别在哪里？ 目前，组织标本检测是比较传统的方法，也是“金标准”，它能够获取的癌细胞多，相对来说出现假阴性结果的概率更低。但是取肿瘤组织需要进行穿刺，对于患者来说比较痛苦，而且有可能会造成癌细胞的转移。另外，我们知道，肿瘤具有异质性，单一位点的穿刺不一定能够反映肿瘤的“全貌”。
而这些缺点恰好是液体活检可以弥补的，不仅如此，液体活检在患者接受治疗过程中对基因突变的动态监测，以及导致获得性耐药的基因突变的检测也是组织检测力所不能及的。不过，反过来说，液体活检则要担心一下血液中cfDNA量少的问题，这会拉低检测结果的敏感性，也会有更高比例的假阴性结果。 这样看来，组织检测和液体活检似乎是一对儿互补的搭配，那在实际应用中，COBAS® V2版的液体活检和金标准——组织检测的一致性究竟有多高呢？
吴一龙教授的研究给出了答案。研究选取的三个临床试验分别是ENSURE（NCT01342965）、FASTACT-2（NCT00883779）和ASPIRATION（NCT01310036），这三个临床试验的患者来自中国、菲律宾、韩国和泰国等亚洲国家及地区，试验均是探究厄洛替尼的疗效。
ENSURE试验的分析结果显示，EGFR突变检测结果为组织阳性/血检阳性（T+/P+）的患者接受化疗的中位无进展生存期（PFS）为4.6个月，厄洛替尼为8.3个月。而检测结果为T+/P-患者则分别为5.6个月和14.1个月！ 中位总生存期（OS）的结果也是类似，接受厄洛替尼治疗的T+/P-患者达到28.7个月，比T+/P+患者延长了5.1个月。与ENSURE试验的分析结果相似，FASTACT-2和ASPIRATION试验中，同样是T+/P-的患者获得了更长的PFS和OS。 ASPIRATION试验中，T+/P+患者（蓝）和T+/P-患者（红）的PFS（左）和OS（右）的对比 对三个试验进行汇总分析后，研究人员计算出，液体活检的敏感性为72.1%，特异性为97.9%，组织检测和液体活检的一致性也高达84.4%。此外，研究人员还发现，与T+/P-的患者相比，T+/P+的患者在入组时总肿瘤的平均大小明显“更胜一筹”（49.8mm vs. 72.3mm），这也可能是T+/P-患者PFS和OS均长于T+/P+患者的原因。
除了影响两种检测的一致性之外，肿瘤的大小对液体活检的敏感性也有一定影响。研究人员将患者按照肿瘤大小划分为四组：50mm、100mm、150mm和200mm，液体活检的敏感性在各组间也不尽相同，分别为76.7%、92.1%、87.0%和100.0%。
不过研究人员指出，在他们选取的三个试验中，肿瘤＞100mm的患者比较少，小样本量得出的结果可能不是非常准确。不过总的来说，这项研究表明，COBAS® EGFR 突变检测V2版可以作为基于组织的检测方法的有力补充。
当前，癌症的精准治疗已经成为了一个趋势，在非小细胞肺癌中，EGFR突变发生的几率相当高，尤其是亚洲的患者群体，可以达到40%-47%[5,6]，这些患者都有可能从TKI药物中获益，所以，EGFR突变的检测是重要且必要的。未来，基于血液的液体活检的应用也会越来越广泛，它可以为患者提供更多的治疗选择，而且无创和快捷这些优点也能够为医生和患者争取更多的时间。
参考资料： [1] Wu Y L, Lee V, Liam C K, et al. Clinical utility of a blood-based EGFR mutation test in patients receiving first-line erlotinib therapy in the ENSURE, FASTACT-2, and ASPIRATION studies[J]. Lung Cancer, 2018, 126: 1-8. [2] https://www./new-global-cancer-data-globocan-2018 [3] 张雨, 徐燕, 王孟昭. 非小细胞肺癌外周血游离DNA及肿瘤细胞EGFR基因突变检测方法的研究进展[J]. 中国肺癌杂志, 2016, 19(11):766-772. [4] https://www./Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm504540.htm [5] Midha A, Dearden S, McCormack R. EGFR mutation incidence in non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology: a systematic review and global map by ethnicity (mutMapII)[J]. American journal of cancer research, 2015, 5(9): 2892. [6] Yatabe Y, Kerr K M, Utomo A, et al. EGFR mutation testing practices within the Asia Pacific region: results of a multicenter diagnostic survey[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2015, 10(3): 438-445. 本文作者 | 应雨妍 |
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