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2019年1月肿瘤研究领域的优秀文章爆发式发表，许多文章十分具有指导意义，新的通路、新的治疗靶点、新的互作方式、新的技术...本文为大家总结了十二篇今年1月发表的肿瘤领域的高分文章，以飨读者。当然优秀的文章也远远不止这些，欢迎感兴趣的小伙伴留言补充！ Cell: 聚集成簇的循环肿瘤细胞CTCs调控了DNA的甲基化修饰水平，促进了肿瘤细胞在转移灶定植
① 前期研究表明，循环肿瘤细胞（CTCs）聚集成簇，促进了肿瘤细胞的转移；② 本研究通过比较分析分散CTCs与聚集成簇的CTCs胞内的甲基化修饰谱，发现在成簇的CTCs中，与细胞干性和增殖相关的转录因子（如OCT4、NANOG、SOX2及SIN3A等）结合位点的甲基化修饰水平低于分散CTCs；③ 成簇CTCs的低度甲基化修饰与乳腺癌患者较差的临床预后有关；④ 本研究从2486个FDA认证的化合物中，筛选发现Na+/K+ ATPase抑制剂（如digitoxin、ouabain octahydrate等）可以使成簇的CTCs解聚为分散的CTCs，并提高OCT4、NANOG等特殊结合位点的甲基化修饰水平，进而抑制肿瘤的转移；⑤ 由此提示，CTCs的分布状态影响了胞内DNA的甲基化修饰程度，进而调控了肿瘤细胞的转移潜能，通过Na+/K+ ATPase抑制剂阻碍CTCs聚集成簇，可有效地抑制乳腺癌细胞的远端转移与定植，提高乳腺癌患者的存活率。 
Nature Medicine: 肿瘤驯化的B细胞通过lgG靶向HSPA4，选择性促进乳腺癌的淋巴结转移
① 本研究发现，原发肿瘤促进B细胞在肿瘤引流淋巴结（Draining lymph nodes, DLNs）中富集；② DLNs中富集的B细胞产生病原性lgG，lgG靶向结合糖基化膜蛋白HSPA4，通过NF-κB通路激活CXCR4/SDF1α信号转导轴，进而促进肿瘤细胞发生淋巴结转移；③ 病原性lgG与HSPA4结合，激活了HSPA4结合蛋白ITGB5及其下游Src/NF-κB信号通路；④ 临床统计分析表明，患者外周血的血清中，高水平的抗HSPA4 IgG伴随着肿瘤细胞HSPA4的高表达，且与乳腺癌患者较差的预后有关；⑤ 由此提示，肿瘤驯化的B细胞分泌的抗体促进了促肿瘤转移灶的形成，该类免疫细胞或相关抗体可作为潜在干预靶点，用于乳腺癌淋巴结转移的临床防治。 
Cancer Cell: 缺失PARG，恢复了PARP1-PAR功能，并抵消了PARPi所诱导的抗肿瘤效应
① 本研究利用多组学分析的方法，发现PAR糖水解酶PARG（PAR glycohydrolase）的缺失诱导了TNBC肿瘤细胞产生PARPi（如Olaparib或AZD2461）抗性；② 缺失PARG并未修复同源重组HR的功能缺陷，也未缓解DNA复制叉RF的崩解；③ 内源性PARG具有类似于PARPi的作用，PARG可以降解PAR而进一步增强PARPi的抗肿瘤效应，下调PARG则恢复了胞内PAR的形成；④ 缺失PARG，缓解了PARPi所诱导的DNA损伤和细胞毒性；⑤ 此外发现，在TNBC和浆液性卵巢癌中，存在少部分PARG缺陷细胞，且缺失PARG提高了肿瘤细胞对电离辐射和Temozolomide的敏感性。 
Cancer Cell: Tinagl1通过抑制Integrin/FAK和EGFR信号通路，抑制TNBC的转移与肿瘤进程
① 本研究发现，Tinagl1蛋白的表达水平与患者的预后正相关，Tinagl1高表达的乳腺癌患者常表现出较高的存活率；② Tinagl1能够抑制三阴性乳腺癌（TNBC）的转移和肿瘤进程；③ 进一步研究发现，Tinagl1与纤连蛋白FN间具有拮抗作用，Tinagl1阻碍了FN与整合素β1亚基的结合，进而抑制了integrin/FAK信号通路；④ 同时，Tinagl1可以与EGFR结合，通过阻碍EGFR形成二聚体而抑制EGFR信号通路的活性，进而抑制TNBC的肿瘤进程；⑤ 由此提示，Tinagl1可作为潜在的治疗药物，用于TNBC的临床干预。 Tinagl1 Suppresses Triple-Negative BreastCancer Progression and Metastasis by Simultaneously Inhibiting Integrin/FAK andEGFR Signaling. PMID: 30612941; DOI: 10.1016/j.ccell.2018.11.016. Nature Cell Biology: ALK使SMAD4的酪氨酸位点磷酸化，进而抵消了TGF-β的肿瘤抑制效应
① 前期研究表明，SMAD4（又名DPC4）作为TGF-β信号通路的核心信号因子，在胃肠癌和胰腺癌中常发生突变或缺失；② 本研究发现，在酪氨酸受体激酶ALK-阳性的肿瘤细胞中（包括淋巴瘤、肺癌和神经母细胞瘤等），ALK直接磷酸化修饰SMAD4的Tyr95位点；③ Tyr95磷酸化修饰的SMAD4不能够与DNA结合，从而抑制了SMAD4所介导的下游靶基因的转录调控；④ 此外，磷酸化修饰的SMAD4也不能介导TGF-β通路的激活反应及TGF-β所介导的肿瘤抑制效应；⑤ ALK抑制剂TAE-684则恢复了TGF-β信号通路的活性；⑥ 由此提示，SMAD4可作为潜在干预靶点，用于ALK-阳性肿瘤的临床治疗。
The Journal of Clinical Investigation: 靶向Wee1与ATR激酶，抑制肿瘤的生长与转移
① ATR是DNA损伤反应（DDR）通路中的关键激酶，本研究发现，Wee1抑制剂（AZD1775）诱导了Chk1 Ser345位点发生磷酸化修饰，说明，抑制Wee1激活了ATR；② 而同时抑制Wee1（抑制剂AZD1775）和ATR（抑制剂AZD6738或ETP-46464），则特异性地抑制了肿瘤细胞的存活与转移，且对非肿瘤细胞的影响很小；③ 联合抑制ATR与Wee1，促使肿瘤细胞内DNA损伤的累计，且对乳腺癌干细胞（BCSCs）更敏感，显著地抑制了BCSCs的存活；④ 进一步研究发现，联合抑制ATR与Wee1导致了肿瘤细胞内的中心粒片段化，并扰乱了有丝分裂进程；⑤ 联合抑制ATR与Wee1扰乱了细胞周期进程的S期和G2/M期的分子事件，使未修复的DNA或未完成复制的DNA进入有丝分裂进程；⑥ 此外，这些Wee1与ATR的抑制已经进入临床I/II期试验阶段，本研究提示，联合抑制Wee1与ATR可更有效地抑制多种肿瘤细胞的生长与转移。 
Nature Communications: Dickkopf-3衔接了HSF1与YAP/TAZ信号通路，调控了CAFs的促转移效应
① 本研究发现，肿瘤基质组织中的Dickkopf-3（DKK3）的表达水平与乳腺癌、结直肠癌以及卵巢癌的侵袭行为有关；② DKK3是HSF1下游的靶基因，HSF1与DKK3基因座的启动子和增强子区域结合，促进了DKK3的表达；③ DKK3对CAF的促肿瘤效应至关重要；④ 进一步研究发现，CAFs中，DKK3同时激活了Wnt/β-catenin和YAP/TAZ信号通路，其中，DKK3诱导的YAP/TAZ激活促进了肿瘤细胞的生长与侵袭；④ 在CAFs中，DKK3干扰了Wnt通路的负调控因子Kremen1/2，并提高了细胞表面的LRP6分布水平，从而激活了Wnt信号通路；⑤ 由此提示，DKK3可作为潜在药物靶点，通过阻碍CAFs的促癌效应而抑制肿瘤的转移。 
Nature communications: SGK1作为关键调控因子，参与了Src-诱导的细胞转型
① 本研究发现，在Src-诱导的变形乳腺上皮细胞中，有63个蛋白激酶具有异常的表达水平或磷酸化修饰水平；② siRNA筛选发现了包括SGK1在内的9个激酶对于Src所诱导的细胞转化至关重要；③ 进一步研究发现，在三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中，Src正向调控了SGK1的表达；④ 联合抑制Src和SGK1，则显著地降低了肿瘤的克隆形成率和异种移植瘤的体内生长；⑤ 由此提示，SGK1作为关键调控因子，参与了Src-诱导的肿瘤细胞转化，SGK1/Src可作为潜在干预靶点，通过联合抑制SGK1/Src而抑制TNBC乳腺癌的肿瘤进程。 
Autophagy: 缺失TRIM59，诱导了PDCD10通过SQSTM1-选择性自噬途径发生降解，进而抑制乳腺癌的转移
① 本研究发现，E3连接酶TRIM59在转移型乳腺癌中呈高表达，且TRIM59促进了肿瘤细胞的存活与转移；② 缺失TRIM59，则通过RNFT1介导的K63-多聚泛素化修饰和SQSTM1-介导的自噬降解途径，促进了PDCD10的降解；③ PDCD10的降解激活了ROCK（Rho associated coiled-coil containing proteinkinase）通路，促进MYL2/MLC2和ERM的磷酸化，诱导了肌动球蛋白的收缩并增强了CDH1介导的黏着斑形成，进而抑制了乳腺癌细胞的转移；④ TRIM59稳定了PDCD10，TRIM59-PDCD10信号轴可作为潜在药物干预靶点，用于抑制乳腺癌的转移。 
PNAS: 利用ROR1特异性抗体，抑制乳腺癌的生长、转移与化疗抗药性
① 本研究发现，化疗（如Docetaxel、Doxorubicin、Epirubicin、Cyclophosphamide等）上调了乳腺癌细胞中ROR1的表达，并激活了GTPases、Hippo-YAP/TAZ及BMI1信号通路；② 过表达ROR1，则增强了乳腺癌细胞侵袭和成瘤的能力，以及产生对紫杉醇的抗药性；③ 若利用anti-ROR1的单克隆抗体cirmtuzumab处理PDXs乳腺癌小鼠模型，则显著地抑制了乳腺癌干性相关基因的表达，并下调了Rho-GTPases、Hippo-YAP/TAZ和BMI1的活性，抑制了乳腺癌细胞的转移与体内成瘤；④ 此外，cirmtuzumab能够增强乳腺癌细胞对紫杉醇等化疗药物的敏感性，cirmtuzumab与紫杉醇联合使用，可显著抑制乳腺癌细胞的存活。 
Cancer Research: MNK1/NODAL信号通路促进原位乳腺导管癌的浸润进程
① 前期相关研究表明，MNK1信号通路能够促进细胞侵袭，且参与胚胎形成的NODAL常在乳腺癌中被重新表达；② 本研究发现，MNK1/NODAL信号转导轴促进了原位导管癌（DCIS）向浸润性导管癌（IDC）的转变；③ 缺失MNK1，抑制了NODAL的表达，并抑制了DCIS向IDC的转变，降低了肿瘤的转移与复发；④ MNK1/2抑制剂SEL201也同样则阻断了DCIS向IDC的转化进程；⑤ 反之，若组成型激活MNK1，则诱导了NODAL的表达，促进了DCIS向IDC的转变；⑥MNK1/NODAL信号轴的激活，促进了肿瘤干细胞的富集及肿瘤的体内侵袭；⑦ 此外，临床数据统计分析也表明，IDC和低水平浸润性的DCIS样本中，p-MNK1和NODAL的表达水平显著高于无浸润性的DCIS样本；⑧ 由此提示，MNK1/NODAL信号轴可作为潜在的药物干预靶点，通过抑制MNK1和/或NODAL而阻断DCIS向IDC的转化进程。 
Cancer Research: 由表达Nischarin的细胞分泌的外泌体，降低了乳腺癌细胞的迁移和肿瘤生长
① 前期研究表明，Nischarin（又名IRAS，imidazoline receptor antisera-selectedprotein）具有肿瘤抑制因子的效应，其抑制了肿瘤细胞迁移、侵袭和病灶粘附因子（FAs）的形成，并降低了FAs激酶的活性；② 本研究发现，Nischarin降低了FAs的数量，抑制了肿瘤细胞的粘附，从而抑制了肿瘤细胞的增殖；③ Nischarin抑制了细胞分泌外泌体；④ 由Nischarin阳性的细胞分泌的外泌体与乳腺癌细胞共培养，则降低了肿瘤细胞的存活、迁移、粘附与转移；⑤ Nischarin诱导了细胞凋亡，并抑制Cyclin D1的表达，从而诱导细胞周期阻滞在G1期；⑥ 体内实验也同样表明，与Nischarin阳性细胞分泌的外泌体共培养的乳腺癌细胞，在体内形成实质瘤的直径降低，且肿瘤的生长被抑制；⑦ 进一步研究发现，Nischarin/Rab14/CD63三者共定位于细胞中，激活Rab14促进了肿瘤细胞的增殖，且Nischarin与Rab14所介导的生物学效应正好相反；⑧ Nischarin高表达的乳腺癌患者常表现出较高的无病存活率（RFS），但RAB14高表达的乳腺癌患者常伴随较低的RFS；⑨ 由此提示，由Nischarin可作为潜在干预靶点，通过调控外泌体的分泌而抑制乳腺肿瘤的生长与迁移。
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