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正确理解临床试验中的风险比

2019-01-24  生物_医药...

用Cox比例风险模型分析所得的时间一事件曲线常常用于药物的疗效评估。该方法的优点是可以充分利用所获得的信息,包括无法完成临床试验的病人。诸如在癌症患者化疗、获得性免疫缺陷疾病的抗病毒治疗等临床试验中。在这类研究中,目的可能是筛选危险因素、阻止并发症的发生发展、延缓复发等,并描述治疗组与对照组相比较时终点事件(end event)发生的相对可能性大小即相对危险度(relative risk,RR)o风险比(hazard ratio,HR)就是用于描述相对危险度的指标,它是基于事件发生率之间的比较而得来的。当HR用于描述临床治疗试验结果,此时研究者通常关心的是治疗方法能在多大程度上缩短患病时间。然而HR并不能直接地描绘出疾病改善的程度及获益时间,从而导致解释上的困难。

事实上,为显示出病人的获益程度,可以用中位生存时间比(the ratio of the median times,the median ratio,MR)进行描述。该指标可以从时间一事件(time.to.event)曲线上得到。它是一种基于时间的参数.如用药组与安慰剂组的中位生存时间之比。基于风险的度量指标(hazard.based measures,如HR)和基于时间的度量指标(time-based measures。如MR)之间的差别类似于赢得比赛的可能性与胜出程度之间的差别。HR反映了用药组病人先于安慰剂组病人康复的可能性之优势。但其无法传递有关康复有多快的任何信息。本文将主要参考Spruanee的报道,对HR和MR的区别以及如何适当地应用HR和MR向病人解释临床试验结果进行介绍。


1.COX比例风险模型


1.1时间一事件曲线分析
在临床试验研究中。通常记录了治疗组和对照组从纳入研究开始到终点事件发生所经历的时间。这类资料我们常用Kaplan.Meier方法做曲线进行描述。从曲线中我们可得到中位生存时间和平均生存时间。在考虑到删失数据(失访或未发生终点事件)的同时,生存分析方法可以对各组间各个时间点的生存数量进行比较。生存分析方法还同时考虑到了研究对象随时间变化的一些信息(即时间依赖协变量),生存分析是一种更有效、利用信息更多的分析方法。

1.2 COX比例风险模型和HR
COX模型是针对生存资料的一种回归分析方法,它可以估计HR及其可信区间。HR是治疗组风险率与对照组风险率之比的估计值。COX回归分析的一个假定条件是HR不随时间变化。因此,在一个临床试验研究中,假如“治愈”是终点事件,那么,HR表示在任何时间点,治疗组病人与对照组病人相比,疾病治愈的相对可能性大小。

2 COX模型在疾病持续时间临床试验中的应用
2.1 基于时间终点的HFt的解释
如果HR显示治疗效果是有益的。这就意味着治疗使得终点事件发生前的时间缩短了(假如终点事件是正性的话)。关于HR的意义.临床工作者在应用中存在严重混乱。很多临床医生认为HR是一个相对速度。例如关于治疗对疾病疗效的文献中,若HR有统计学意义时,常被叙述为“治愈时间快(HR=……)”,“HR显示1.3~1.5倍快的时间”,'治愈时间快2倍以上(HR=2.13)”,“治愈时间缩短了15%(Hrt=0.85)”。如若HR=2,除了一些临床医生会将其误解为:治疗组病人治愈的速度是对照组的2倍,还可能被解释为:“中位治愈时间减少了一半;在特定某一天,较对照组2倍的病人可能被治愈;在特定某一天之前,较对照组2倍的病人可能被治愈“。以上这些解释没有一个是正确的。因为临床医生混淆了单位时间内的变化量一“速率”和每人时事件发生率一“风险”这两个概念。
2.2 HR、优势(Odds)和治愈的概率
HR相当于高风险组中的个体首先出现终点事件的优势(假如终点事件是负性事件)。HR指治疗组病人治愈时间比对照组短的优势。有文献给出了一定条件下治疗组先被治愈的优势HR和治疗组先被治愈的概率P之间的关系公式:HR=odds=P/(1一P);P=HR/(I+HR)。所以HR=2相当于治疗组个体先被治愈的概率P为0.667。而对照组中个体先被治愈的概率为0.333。

3 例举病人的问题及较合适的回答方法
假定一个病人反复受带状疱疹的困扰.他很想知道某种抗病原体药物能多大程度上改善症状和体征。如采用COX比例风险回归模型有HR=1.9(置信区间为1.6~2.3),中位治愈时间约缩短了2天(33%)。
病人:医生,这药真的管用吗?
医生:是的。临床研究显示其能促进治愈。
解释:HR是临床试验研究中的统计量,如果HR>I,可信区间的下限也>l,即有统计学意义,医生可以据此充满信心地说新药能使患者治愈得快。

病人:医生。我用此新药与不用相比,我获益的可能性有多大?
医生:与不服该药的患者相比,你先被治愈的可能性大约是其2倍(即上文中的1.9),或者说服用该药你被先行治愈的概率为67%。
解释:此例中,HR=1.9,则治疗组先被治愈的概率P可以这样求出:P=HR/(I+HR),P=1.9/2.9=0.67。
病人:医生。如果用这种药,我什么时间能治愈?
医生:研究显示大约一半病人在4天内治愈。95%的病人在8天内治愈。由于个体差异,不同个体会有一些不同。
病人:医生。这药对于我来说能有多大获益?
医生:这药同安慰剂组比较。治愈所需时间大约减少了1/3。用药组中一半的病人在4天内治愈,而安慰剂组病人则需5.9天。如果你恰当地用这种药一段时间,预计你能获得这么大的益处。


4 结论与建议
COX比例风险模型可获得HR,它为治疗的功效提供了统计学检验。而且对医生很感兴趣的终点事件的相对危险度进行了估计。比如,终点事件可以是服用阿司匹林导致的心血管疾病发生等。对于100%的个体都发生了终点事件的研究(即时间一事件曲线与横轴相交),从生存分析的角度来说属于没有删失数据。此时,可用具体的时间来度量疗效,并建议使用常用的计量资料的统计分析方法如t检验、方差分析、多重线性回归分析等。如在带状疱疹、普通感冒、中耳炎等的研究中。

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