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结直肠癌是目前临床最常见的消化道恶性肿瘤之一，发病率和病死率均居全球前三位。而在我国，每年结直肠癌新发病例达13-16万，已经成为国内五大癌症之一。 目前临床治疗结直肠癌主要以放射治疗和药物治疗为主，随着基因检测技术的迅猛发展，使针对结直肠癌患者的基因检测已被临床初步认识，结直肠癌的治疗也取得了突破性进展，靶向和免疫治疗进一步提高了结直肠癌的总有效率，使得结直肠癌患者的总生存期显著延长。今天在此和大家分享一下：结直肠癌患者应该如何选择基因检测？ 结直肠癌中的主要基因突变情况如下图所示，但不一定是所有基因都要进行检测。考虑到检测的经济性，针对结直肠癌患者不同的基因突变，可以采取不同的药物治疗方案。 目前，结直肠癌的药物治疗主要包括靶向治疗，化疗以及免疫治疗。具体的治疗方案部分依赖于基因检测的结果，今天我们将重点分别介绍靶向治疗和化学治疗。最后在文末，我们将简单的介绍下Lynch综合征。
一，结直肠癌靶向药物治疗的相关基因检测 如下图所示，目前已批准的，用于结直肠癌的靶向治疗药物主要有针对EGFR的单克隆抗体（西妥昔单抗、帕尼单抗），针对VEGF/VEGFR的单克隆抗体（贝伐珠单抗、雷莫芦单抗），以及多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼，国内可供应用的主要有西妥昔单抗,贝伐珠单抗和瑞戈非尼。 1.EGFR单克隆抗体（西妥昔单抗、帕尼单抗） 在最新的结直肠癌的NCCN指南中，专家组强烈推荐所有诊断为Ⅳ期的转移性患者都应行肿瘤组织的RAS（KRAS、NRAS）及BRAF基因状态检测。而在中国，结直肠癌诊疗规范（2017版）中，明确推荐确定为复发或转移性结直肠癌的患者检测KRAS、NRAS、BRAF基因状态。 适用场景： ①已知KRAS/NRAS突变的患者，均不应接受西妥昔单抗或帕尼单抗的治疗，无论单药还是与化疗联合。 ②大约5-9%的结直肠癌会出现BRAF基因的特异性突变（V600E)，BRAF V600E突变的患者，无论采用何种治疗，预后均很差。 因为KRAS基因突变是结直肠癌发生的早期事件，故KRAS基因突变状态在原发肿瘤与转移肿瘤中表现为高度一致性。正因如此，KRAS/NRAS基因检测既可以选择原发肿瘤组织也可以选择转移灶组织。 大约40%的结直肠癌患者伴有编码KRAS基因的突变，KRAS基因最常见的突变方式为点突变，突变位点主要在2号外显子的第12、13密码子(两者约占90%)和3号外显子的第61密码子。肿瘤KRAS基因突变后对EGFR抑制剂（如西妥昔单抗、帕尼单抗）治疗均不敏感。因此，目前强烈推荐所有转移性结直肠癌患者均应进行KRAS基因型检测，送检采样选取原发灶或转移灶肿瘤组织均可。 2.VEGF单克隆抗体（贝伐珠单抗、雷莫芦单抗）
贝伐珠单抗是人源化的单克隆抗体，可以阻断VEGF（血管内皮生长因子）的生物活性，后者在肿瘤的血管生成过程中发挥了重要作用。贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案治疗复发转移性结直肠癌，可提高化疗的有效率，显著延长患者的生存时间（TREE 、E3200研究）。VEGFR的高表达水平，与贝伐珠单抗的用药获益显著相关，因此通过检测VEGFR，可以评估用药预后。 3.多靶点酪氨酸激酶抑制剂（瑞戈非尼） 另外，不得不提到比较火的瑞戈非尼。瑞戈非尼是国内外指南一致推荐的转移性结直肠癌三线治疗标准用药。瑞戈非尼也于近期成功进入了国家医保药品目录，这意味着更多中国肠癌患者能得到更及时的有效治疗。瑞戈非尼获批用于治疗既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，研究显示，瑞格非尼对无进展生存期（PFS）的影响与KRAS基因, PIK3CA基因突变状态以及循环DNA浓度相关。 二，结直肠癌化疗药物治疗的相关基因检测 目前，治疗晚期或转移性结直肠癌常用的化疗药物，分为三大类：氟尿嘧啶类，铂类和喜树碱类。代表药物有5-Fu/LV、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨。部分的化疗药物通过基因检测可以预判其疗效以及毒副作用。 1、氟尿嘧啶类（5-Fu、卡培他滨） 氟尿嘧啶（5-FU）是最早被公认的治疗结直肠癌有效的药物，至今仍是治疗结直肠癌最重要的药物。而卡培他滨是一种临床应用较为广泛的氟尿嘧啶的衍生物，属嘧啶类抗代谢药物。这些氟尿嘧啶类药物是结直肠癌治疗中较常用的药物，通过检测MSI或者MMR可预测氟尿嘧啶类药物的疗效。 MMR是人体细胞中存在的一种“安全保障系统”，由一系列能特异识别、修复DNA错配碱基的分子组成，具有增强DNA复制准确降低突变的功能，从而保证DNA复制的高保真性。MMR的表达缺失可引起DNA复制过程中错配的积累，导致微卫星不稳定（MSI）的发生。
在中国结直肠癌诊疗规范（2017版）中，建议有条件者检测组织标本MMR或MSI（微卫星不稳定性），如肿瘤组织检查为dMMR（错配修复缺陷）或MSI-H（微卫星不稳定），不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗。 2.铂类(奥沙利铂) 奥沙利铂为第3代铂类化疗药物，可以通过阻断DNA复制和转录，产生抗肿瘤活性。具有广谱的体外细胞毒性及体内抗肿瘤活性作用。通过检测ERCC1表达水平可预估铂类药物的疗效。ERCC1表达水平高的患者疗效较差，低表达水平者则化疗的疗效较好。 3.喜树碱类(伊立替康) 伊立替康是一种天然喜树碱的半合成衍生物，是DNA拓扑异构酶抑制剂，通过抑制拓扑异构酶发挥细胞毒作用。这类喜树碱类药物都有一定的毒副作用，临床使用需要关注。而通过检测UGT1A1*28、*6基因多态性可预测伊立替康用药的毒副作用。 UGT1A1*28（6/7）和（7/7）基因型的个体，应用伊立替康时易产生严重腹泻，要减低剂量；携带UGT1A1*6等位基因的患者，4级中性粒细胞减少症的发生风险增加，需要谨慎使用。 三，遗传性结直肠癌(Lynch综合征)的相关基因检测 遗传性结直肠癌发病率约占总体结直肠癌发病率的6%左右，主要包括：家族性腺瘤性息肉病（FAP）（占1%），Lynch综合征（林奇综合征）（占3-5%）、以及其它一些类型。 Lynch综合征是遗传决定的结肠癌中最常见的类型。该遗传综合征是MMR发生胚系突变的结果。MSI或者MMR常用于筛检遗传性结直肠癌Lynch综合征,所以通过基因检测是否MMR发生胚系突变就可以对Lynch综合征进行确诊。 NCCN指南推荐 1、所有的结直肠癌患者首先进行MMR蛋白表达检测或是MSI检测； 2、对于MSI-H或MMR任一蛋白缺失患者，推荐进一步的MMR基因胚系突变检测辅助Lynch的诊断。 这种两步法的筛检和诊断标准大大提高了Lynch家系的检出率，同时也避免了散发结直肠癌患者的过度检测。下图为Lynch综合征的常见筛查诊断流程图： 2018 版 CSCO 结直肠癌指南，更新了Lynch 综合征遗传突变携带者的肠镜筛检和基因诊断原则： ① MLH1 或 MSH2 突变携带者：20～25 岁开始每 1～2 年进行结肠镜检查；MSH6 或 PMS2 突变携带者：25～30 岁开始每 1～2 年行结肠镜检查； ② 从 30～35 岁开始每 1～2 年进行胃十二指肠镜检查； ③ 女性已生育的可考虑子宫和双附件预防性切除；未行预防性手术者，当无临床症状时，建议每 1～2 年行子宫内膜活检以排除子宫内膜癌的风险，定期行经阴道子宫双附件超声及血清 CA125 检测等排除卵巢癌风险。 基因检测技术发展到现在，在结直肠癌的筛查诊断和药物治疗的方案制定过程中扮演着举足轻重的作用。具体到Lynch综合征的一系列基因检测帮助筛查和确诊，提高了这类遗传性结直肠癌的检出率和准确性。在选择化疗药物治疗时，基因检测可以协助预测药物的疗效或是毒副作用，从而帮助医生更加安全高效的调整治疗方案；而在进行靶向药物治疗时，基因检测更加重要，一方面可以减少药物的浪费，另一方面重在把握治疗时机。根据患者的基因来定制相应的治疗方案，即如今肿瘤治疗个体化检测的应用价值。 金 域 方 案
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