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病毒感染可以引起多种疾病，严重威胁人类健康。例如，HIV是一种RNA病毒，感染人体后可引起艾滋病。目前全球范围内仍然有三千多万的病毒携带者，每年死于艾滋病的人近一百万，每年新增感染人数也多达一百万左右。病毒的感染进程及致病性取决于病毒与宿主（病毒所感染的个体）之间的相互作用。有些病毒感染宿主后引起急性炎症反应，随后被机体清除，如流感病毒等；有些病毒感染宿主后可在体内持续存在，引起慢性传染性疾病，如HIV等。 在与病毒的长期对抗过程中，宿主进化出许多抗病毒机制，其中之一是通过表达具有抗病毒功能的生物大分子抑制病毒在细胞内的复制，这种大分子主要是蛋白质，称为抗病毒因子。深入研究这种复杂的病毒与宿主相互作用，一方面有利于深入了解病毒的复制和致病机制，另一方面还能为临床诊疗和新药研发提供新的靶点和理论基础。 2019年1月24日，中国科学院生物物理所感染与免疫重点实验室高光侠研究组在Cell杂志发表了题为 Regulation of HIV-1 Gag-Pol expression by Shiftless, an inhibitor of programmed -1 ribosomal frameshifting（程序性-1位核糖体移码抑制因子Shiftless 调控HIV-1 Gag-Pol 表达）的研究成果。该研究鉴定到一个新的宿主抗病毒因子（命名为Shiftless， 简称SFL），抑制蛋白质翻译过程中的程序性-1位核糖体移码。 遗传信息的携带者是核酸，绝大多数生物的遗传信息携带者是DNA，但RNA病毒的遗传信息携带者是RNA。生命活动的主要执行者是蛋白质。DNA通过转录产生RNA，其中的信使RNA（mRNA）是细胞内蛋白翻译的蓝图，由核苷酸按照一定序列排列，3个核苷酸形成一个密码子，对应一个氨基酸。蛋白质翻译就是将mRNA所含的遗传信息解码，生成对应氨基酸的过程。一些RNA病毒的RNA可以直接作为模板翻译产生蛋白质。蛋白质翻译过程的执行者是一种称为核糖体的细胞机器，按照3个核苷酸一组的顺序（读码框）依次读取mRNA上遗传信息，多个氨基酸组合形成蛋白。通常情况下，一条RNA只能编码一个蛋白。由于体积的限制，病毒的基因组通常比较小，所携带的遗传信息比较少。病毒在复制过程中，会利用一些特殊的机制扩展其所携带遗传信息的利用率，其中一种常用的机制是称为程序性移码的蛋白质合成重编码机制。通过这种机制，病毒可以以一条mRNA为模板翻译产生两种不同的蛋白质。 某些病毒RNA上含有程序性移码信号，由RNA上的一段滑动序列和RNA 高级结构共同构成。RNA高级结构形成了一道障碍物，核糖体翻译过程中遇到此信号时会发生停顿，其中大部分核糖体能解开高级结构以原来的读码框翻译，但有一小部分核糖体在RNA上发生滑动，改变读码框，并以新的读码框继续翻译。这种改变读码框的机制称为程序性移码，如果核糖体后退1个核苷酸，则称为-1位程序性移码。程序性移码的结果是病毒利用一条RNA为模板翻译产生两种蛋白，其开始合成的氨基酸（N-端序列）相同，但后期合成的氨基酸（C-端序列）不同，这两种C端不同的蛋白发挥不同的生物功能。 高光侠团队长期研究HIV病毒与宿主相互作用的分子机理，侧重于宿主抗病毒因子的发现及其机理研究。HIV病毒利用-1位程序性移码翻译结构蛋白Gag和包含复制酶的Gag-Pol蛋白，其中Gag-Pol蛋白是-1位移码的直接产物。Gag和Gag-Pol都是HIV-1复制所必需的蛋白，而且它们之间的比例对于病毒的复制也至关重要，但宿主如何调控这一过程一直不是很清楚。高光侠团队在世界上第一次发现了调控这一过程的宿主因子，SFL。SFL结合-1位程序性移码过程中的核糖体和RNA上的移码信号，阻断移码过程，抑制Gag-Pol的产生，从而阻断病毒的复制（见下面示意图）。-1位程序性移码不仅在HIV中存在，在其他多种病毒中也广泛存在，SFL对这些病毒的-1位程序性移码都有抑制作用。这些研究结果提示，将来人们可能通过改变SFL在体内的表达来达到抗病毒的目的。换言之，SFL可能成为新的抗病毒药物靶点。 病毒学研究从来不局限于病毒本身。作为最小的可复制的生物体，病毒也是一种模式生物，被广泛用来探索普遍意义生物学规律。程序性移码机制最早在病毒中发现，但后来发现该机制在所有生物中均存在，而且除了用于翻译重编码，还可以调控mRNA的稳定性。在高等生物mRNA中，生物信息学预测，含程序性移码信号的mRNA可能多达2000个，但目前为止经过验证的只有极少数几个。程序性移码是如何进行的？是如何受调控的？这些重要问题都有待解答。作为第一个被发现的-1位程序性移码调控因子，SFL的研究将为进一步深入研究-1位程序性移码的作用机理提供了有效的工具。 
该研究成果的形象示意图。 郭德银 中山大学医学院教授、院长；中国微生物学会病毒学专业委员会主委 程序性-1位核糖体移码（Programmed -1 Ribosomal Frameshifting，-1PRF）是艾滋和SARS等病毒及部分细胞信使RNA（mRNA）使用的一种蛋白质翻译移码机制，即核糖体通过后退一个核苷酸改变阅读框，绕过终止密码子，以翻译更多遗传信息。该过程是受到严格调控的，而高光侠研究组最近发现一种受干扰素诱导的细胞Shiftless蛋白为-1位核糖体移码的广谱调控蛋白，能够抑制艾滋病毒Gag-Pol的-1位移码翻译，代表了本领域近年来的一个重大突破，具有重要的生物学和病毒学意义以及潜在的应用价值。 过去的研究主要关注病毒RNA本身结构和序列信号以及病毒蛋白对核糖体移码的影响，但对细胞蛋白的调控作用的研究却非常缺乏。在病毒学领域，尤其是逆转录病毒研究领域，多个研究组一直在尝试克隆宿主调控病毒-1位核糖体移码的因子，但都没有取得令人信服的结果，Shiftless的发现则填补了这一空白，在揭示核糖体移码调控机制方面具有里程碑式的意义。 -1位移码翻译不仅被病毒广泛利用，在其他生物体内也普遍存在。例如，具有重要免疫功能、也是艾滋病毒辅助受体的CCR5分子的表达就受到-1位核糖体移码调控。但是目前在高等生物中发现的-1PRF非常有限，其中一个重要原因是缺乏有效的工具来验证某一特定基因上是否存在-1PRF及其存在的生物学功能。Shiftless的发现则为该领域提供了一个强大工具，相信未来将大大促进相关研究和该领域的发展。 另外，Shiftless调控机制的发现为研发抗艾滋病毒和SARS病毒药物有可能提供新的途径。首先，Shiftless蛋白本身有可能作为一种新的抗病毒蛋白；其次，病毒-1位核糖体移码调控机制有可能作为潜在的药物靶点，用于系统筛选小分子抗病毒抑制剂，并有望研发出新型的抗病毒临床药物。 原文链接：https://www./cell/fulltext/S0092-8674(18)31644-1 |
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