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肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，严重危害国民身体健康。据中国癌症统计数据估计，2015年中国新发肝癌46.6万例，肝癌死亡例数为42.2万例，是我国因肿瘤导致死亡的第三大致死原因。目前分子靶向药物及以PD-1抗体为首的免疫治疗药物开始用于治疗肝癌，很大程度提高了对肝癌的疗效。现总结了肝癌靶向以及免疫治疗药物如下。 全球肝癌已批准上市肝癌靶向及免疫药物 2018年8月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准仑伐替尼（Lenvatinib）用于无法切除的HCC一线治疗。9月初，我国国家药品监督管理局（NMPA）也批准了仑伐替尼在中国上市，用于相同的适应症。由此仑伐替尼成为继索拉非尼（Sorafenib）后，又一个一线治疗无法切除 HCC的优选药物。 仑伐替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，可抑制 VEGFR1,2,3 和其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的 RTK，包括 FGFR1,2,3,4、PDGFRα、KIT 和 RET。 在过去的近十年中，没有一种靶向药物在在III期临床研究中的疗效能超过索拉非尼，但是索拉非尼临床应用近十年来，其有效性和提高生存率的方面尚未达到期望，临床医生和患者都期待更加有效的药物出现。2017年6月，在美国临床肿瘤学年会（ASCO）上，研究人员公布了仑伐替尼的III期临床试验REFLECT研究的数据。 REFLECT研究是一项开放标签、多中心、随机、非劣效临床III期实验，在全球954例不可切除肝细胞癌患者中对比仑伐替尼和索拉非尼一线治疗肝细胞癌的有效性和安全性。2018年2月9日，这个万众瞩目的研究在线发表于《The Lancet》杂志。 研究结果显示，仑伐替尼与索拉非尼相比在总生存期指标上达到了非劣效性标准，仑伐替尼组的平均总生存期（OS）为13.6个月，对照组为12.3个月。此外，仑伐替尼组的平均无进展生存期（PFS）为7.3个月，显著高于对照组的3.6个月。仑伐替尼组的总缓解率（ORR）也高于对照组（41%比12％，使用mRECIST检测标准；19％比7％，使用RECIST 1.1检测标准）。 REFLECT研究的亚组还发现，仑伐替尼能显著提高中国肝癌病人的总生存期。2017年9月，在中国最权威的全国临床肿瘤学大会（CSCO）上，仑伐替尼针对中国肝癌病人的临床数据被公布。仑伐替尼组的中位OS高达15个月，而索拉非尼组只有10.2个月，足足提高了4.8个月。 也因此，在2018年8月份的CSCO上，中国临床肿瘤学会正式发布首个《CSCO肝癌诊疗指南》，把当时还未上市的仑伐替尼推荐为晚期肝细胞癌（HCC）一线治疗（ⅠA级专家推荐）。 2019年1月14日，美国FDA正式批准卡博替尼用于晚期肝癌患者的二线治疗。 卡博替尼（Cabozantinib）俗称XL184，是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以说是抗癌药中的“混世大魔王了”，目前市场上很多靶向药也就1-3个靶点，而卡博替尼至少有9个靶点，分别为MET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT，适应症很广。 本次获批是基于III期CELESTIAL试验，共纳入707名患者随机接受每日60mg（n=470）卡博替尼或安慰剂（n=237）治疗，中位年龄为64岁，82％为男性。所有患者的ECOG表现状态为0或1，先前接受过至少1次全身治疗后疾病进展，70％仅接受过索拉非尼治疗。基线病因包括乙型肝炎病毒感染（38％）和丙型肝炎病毒感染（24％）。超过四分之三的患者有肝外扩散（78％），30％的患者合并大血管侵犯。四分之一的患者为亚洲人（25％），27％的患者接受过2次全身治疗。 2018年胃肠癌研讨会期间，研究人员首次报道了CELESTIAL试验的结果。与安慰剂相比，使用卡博替尼治疗的中位OS提高了2.2个月。卡博替尼的中位OS为10.2个月，安慰剂的中位OS为8.0个月，死亡风险降低24％。 中位PFS为5.2个月，安慰剂的为1.9个月，疾病进展或死亡风险降低56％。卡博替尼组的客观缓解率（ORR）为4％，安慰剂组为0.4％。在先前仅接受过索拉非尼治疗的晚期HCC的患者中，卡博替尼的中位OS为11.3个月，而安慰剂组为7.2个月。卡博替尼组的中位PFS为5.5个月，而安慰剂组为1.9个月。 与安慰剂（3％）相比，卡博替尼（16％）组有较多患者由于治疗相关不良事件（AEs）而终止治疗。最常见的3/4级治疗相关不良事件（AEs）有：掌跖感觉丧失性红斑（17％ vs 0％）、高血压（16％ vs 2％）、天冬氨酸氨基转移酶增加（12％ vs 7％）、疲劳（10％ vs 4％）和腹泻（10％ vs 2％）。 与安慰剂组相比，卡博替尼组的5级AE发生率更高。卡博替尼组有6例患者出现5级AE，包括肝功能衰竭、食管支气管瘘、门静脉血栓、上消化道出血、肺栓塞和肝肾综合征。安慰剂组中有一名患者死于肝功能衰竭。 2019年1月18日，礼来宣传该公司研究的雷莫芦单抗（雷莫芦单抗Ramucirumab Cyramza）作为二线疗法，治疗甲胎蛋白（AFP）过高的肝细胞癌（HCC）患者的III期试验结果在《The Lancet Oncology》杂志上获得发表。试验结果表明，Cyramza达到了试验的主要终点，与对照组相比显著提高了患者的总生存期。 雷莫芦单抗是一种血管生成抑制剂，它是一种血管内皮生长因子（VEGF）受体2拮抗剂，通过特异性结合该位点，阻止VEGF受体的配体VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D结合，从而阻止VEGF受体2的激活。目前雷莫芦单抗已经获得FDA批准作为二线疗法治疗胃癌、非小细胞肺癌或结直肠癌。 REACH-2是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球性III期临床试验，研究纳入542 AFP≥400 ng/mL的HCC患者，接受了雷莫芦单抗与最佳支持治疗（BSC）联合治疗或安慰剂与BSC联合治疗。这些患者都是既往接受索拉非尼治疗后疾病恶化。AFP是在很多HCC患者中高度表达的生物标志物，大约50%的晚期HCC患者AFP水平过高。AFP水平高的HCC患者预后尤其不良。 结果显示，与对照组相比，雷莫芦单抗显著提高患者的OS，雷莫芦单抗组中位OS为8.5个月，安慰剂组为7.3个月。同时雷莫芦单抗也显著提高了患者的中位PFS（2.8个月 vs 1.6个月）。 随着PD-1单抗药物Opdivo和Keytruda在国内陆续上市，免疫治疗一时间赚足眼球，我国自主研发的PD-1单抗当然不甘示弱。2018年10月由恒瑞医药研发的卡瑞利珠单抗凭借骄人的研究成果，首次登上世界肿瘤大会ESMO的口头报告专场，或将成为国人原发性肝癌晚期一线治疗失败后又一有效、安全、可靠的新方案！ 该研究为一项前瞻性、随机、平行对照、全国多中心Ⅱ期临床试验。采用卡瑞利珠单抗作为二线治疗，对既往以索拉非尼和（或）奥沙利铂为主治疗失败或不耐受的220例晚期肝癌患者，进行为期两年的临床研究。结果显示，卡瑞利珠单抗的客观缓解率（ORR）达13.8%，6个月总生存率为74.7%，且没有患者因不良反应退出试验。而既往“O药”和“K药”的ORR分别为14.3%和16.3%，“K药”6个月总生存率为77.9%，“O药”未做该数据统计。据悉，恒瑞医药已与国家药品审批中心（CDE）进行了沟通，有望很快在国内上市。 2018年11月9日，FDA加速批准派姆单抗（Pembrolizumab）用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。目前国内还未上市。更多详情请看“11月份新药获批”。 总体来说，从2008年开始，肝癌的治疗出现了显著转变，尤其是从2015年至今的3年所取得的进步超过了过去30年的总和。相信未来会探索出更多治疗方式以提高治疗有效率和患者的长期生存率。 参考文献： 1. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. The Lancet. 2018. 2. Lilly Phase 3 REACH-2 Trial Data Published in The Lancet Oncology Shows Improvement in Overall Survival with CYRAMZA® (ramucirumab) in Second-Line AFP-High Hepatocellular Carcinoma Patients. Retrieved January 18, 2019. 3. FDA官网 |
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