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上回，奇点糕刚介绍了，把转移前沿的间充质样的癌细胞转化成脂肪细胞，阻止肿瘤转移的方法。这一方法把准备转移的癌细胞拦在了肿瘤的边缘，不过对于那些已经离开肿瘤，尤其是进入了血液循环的癌细胞，就要用别的方法来阻止转移了。
这进入循环的肿瘤细胞，有的孤零零一个人在血液里漂流，有的却聚成一团。在2014年，巴塞尔大学的Nicola Aceto等就发现，形成转移瘤的主要就是那些成团成簇的循环肿瘤细胞[1]。
近日，Nicola Aceto等更进一步，发现只是给心衰患者放了个水的强心苷类药物，竟可以把这些成团的循环肿瘤细胞打散，在小鼠模型中减少了80.7倍的总转移负担。相关研究发表在Cell上，获得封面推荐[2]。
肿瘤转移这事，对病人绝对是坏消息，对癌细胞也是凶险异常。失去了肿瘤微环境的庇佑和支持，这些癌细胞不仅面临着失巢凋亡[3]，更是要独自面对血流的剪切冲击和免疫系统的围追堵截。
为了躲避种种危险，一些循环肿瘤细胞（CTC）选择了抱团取暖。它们聚在一起，保留一些关键的细胞连接抑制失巢凋亡，共同抵御血液中的种种危险[4]。而且这些CTC簇还会用血小板把自己包裹起来[5]，甚至携带肿瘤相关的成纤维细胞，帮助它转移种植[6,7]。
在CTC簇的产生上，Nicola Aceto认为它们是由原发瘤中相邻的细胞组成，而不是肿瘤细胞在血液中增殖或者聚集产生的。不过也有研究给出了不同的结果，认为是肿瘤细胞在血液中的聚集形成了CTC簇[8]。 团结就是力量
除了携带血小板和肿瘤相关成纤维细胞，CTC簇中的肿瘤细胞自身，会不会也发生了一些利于转移的变化？Nicola Aceto等继续对CTC簇进行了深入的研究。
研究人员从43个乳腺癌病人的血样和3个小鼠乳腺癌模型中分离获得了单个的和成簇的循环肿瘤细胞，对其进行了甲基化测序。
在一些与干性和增殖能力有关的甲基化位点上，成簇的CTC的甲基化水平显著低于单个的CTC，增殖标志物Ki67的阳性比例也确实在CTC簇中更高。而且CTC簇中这些区域的低甲基化水平，也和乳腺癌患者预后不良相关，但在单个CTC中没有这种相关性。
增殖相关的基因表达高了，难怪CTC簇更容易长成转移瘤。接下来就该找出CTC簇的弱点，阻止它的转移了。 循环肿瘤细胞簇
研究人员测试了2486种FDA批准的化合物对CTC簇的影响，发现其中有39种能显著缩小CTC簇。在这39种化合物中，有6种的效果最好，在很低的浓度下就能缩小CTC簇，包括2种强心苷和4种微管蛋白结合剂。其中，那2种强心苷，洋地黄毒苷和哇巴因，可以在不产生明显的细胞毒性下，最大程度的解聚CTC簇。
在用洋地黄毒苷和哇巴因解聚CTC簇后，研究人员再次对这些肿瘤细胞进行了甲基化测试。这些细胞的整体甲基化水平没有改变，但之前CTC簇中独有的增殖和干性相关的低甲基化区域，却重新甲基化了。RNA水平上，那些跟增殖和干性的基因也大多下调了。
进一步研究发现，与强心苷的强心作用一样，它们解聚CTC簇的作用也是通过抑制钠钾泵，增加细胞内钙离子浓度实现的。而用强心苷治疗，也降低了肿瘤细胞在小鼠血液中的生存能力。
接下来，研究人员在小鼠中评估了强心苷对肿瘤转移的影响。在3周的哇巴因治疗后，乳腺癌小鼠血液中的CTC簇减少了，单个的CTC变多了，而小鼠的总转移负担减少了80.7倍，足足比对照组少了98.8%！
强心苷显著降低了肿瘤的转移能力！
对此，Nicola Aceto教授评论道：“CTC簇是乳腺癌转移的非常重要的途径，发现第一种抗CTC簇疗法可能提供一种新的强有力的工具，帮助治疗目前患有这种潜在致命疾病的数百万妇女。”
目前，Nicola Aceto教授正在准备在乳腺癌患者中进行临床试验。
编辑神叨叨 就是强心苷的毒性有点大，要严密监测血药浓度 更多肿瘤治疗新进展尽在瞬息： 瞬息 瞬息万变，点击即达 参考文献： 1. Aceto N, Bardia A, Miyamoto D T, et al. Circulating tumor cell clusters are oligoclonal precursors of breast cancer metastasis[J]. Cell, 2014, 158(5): 1110-1122. DOI: 10.1016/j.cell.2014.07.013 2. Gkountela S, Castro-Giner F, Szczerba B M, et al. Circulating Tumor Cell Clustering Shapes DNA Methylation to Enable Metastasis Seeding[J]. Cell, 2019, 176(1-2): 98-112. e14. DOI: 10.1016/j.cell.2018.11.046 3. Paoli P, Giannoni E, Chiarugi P. Anoikis molecular pathways and its role in cancer progression[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research, 2013, 1833(12): 3481-3498. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2013.06.026 4. Aceto N, Toner M, Maheswaran S, et al. En route to metastasis: circulating tumor cell clusters and epithelial-to-mesenchymal transition[J]. Trends in cancer, 2015, 1(1): 44-52. DOI: 10.1016/j.trecan.2015.07.006 5. Sarioglu A F, Aceto N, Kojic N, et al. A microfluidic device for label-free, physical capture of circulating tumor cell clusters[J]. Nature methods, 2015, 12(7): 685. DOI: 10.1038/nmeth.3404 6. Duda D G, Duyverman A M M J, Kohno M, et al. Malignant cells facilitate lung metastasis by bringing their own soil[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2010, 107(50): 21677-21682. DOI: 10.1073/pnas.1016234107 7. Labelle M, Begum S, Hynes R O. Direct signaling between platelets and cancer cells induces an epithelial-mesenchymal-like transition and promotes metastasis[J]. Cancer cell, 2011, 20(5): 576-590. DOI: 10.1016/j.ccr.2011.09.009 8. Liu X, Taftaf R, Kawaguchi M, et al. Homophilic CD44 interactions mediate tumor cell aggregation and polyclonal metastasis in patient-derived breast cancer models[J]. Cancer discovery, 2019, 9(1): 96-113. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0065 本文作者 | 孔劭凡 “强心苷终于不只是放水了” |
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