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肠道菌群是一个含有约100万亿个细菌组成的超级微生物群落，在人体生理中起着多种作用，因此被认为是我们“被遗忘的器官”。菌群从摄入的食物中摄取营养物质和能量，并对宿主的免疫功能作出贡献。越来越多的证据表明，人类失调的菌群结构与疾病的发生有关，如炎症性肠病（IBD），2型糖尿病（T2D），神经系统疾病，心血管疾病（CVD），肥胖，营养不良和癌症。人类的健康在很大程度上取决于肠道微生物的组成，而其组成在很大程度上受到宿主肠道中各种物质的影响，从这个意义上说，肠道菌群可能是一个“多功能靶点”，对摄入的食物和民族药学中的有效成分敏感。民族药学所指大多是草本植物，主要是口服给药，并被长期的经验性临床实践证明是有效的，但有效成分的起效机制往往不明确。近几年研究发现，胃肠道中存在的一些天然产物分子可以调节与宿主健康相关的肠道菌群组成，而肠道菌群可以转化一些肠道中摄入的物质，从而提供了一种以前被忽视的，可进入生物活性或药物类分子库的途径。本文着重介绍了肠道微生物及其对宿主健康的影响，并讨论了民族药学与肠道微生物的相互作用，其一是医药成分对菌群结构的调节作用，其二是菌群对药物成分的生物转化作用，有助于深入了解民族药学成分在体内的功能和作用机制。 论文ID 原名：Interaction between gut microbiota and ethnomedicine constituents 译名：肠道菌群与民族医药成分的相互作用 期刊：Natural Product Reports IF：11.406 发表时间：2018.12 通信作者：谭仁祥 通信作者单位：：南京大学 综述内容 图1 综述概况 1 菌群失调与疾病 肠道菌群能影响黏膜免疫系统的结构和功能，如肠道定植的绒毛细菌可通过驱动Treg和Th17细胞的分化，维持肠道免疫稳态，长此以往，肠道菌群的多样性就成为了菌群和宿主自然选择的产物，这种“自然选择力”目的是为了维持机体肠道内部的稳态，也称为“定植抗性”。定植抗性是菌群共同作用的结果，包括抗菌或有毒物质的产生，宿主粘蛋白分泌的刺激，与营养物和受体的病原体的竞争，肠动力和粘膜屏障的正常化，以及个体和群体通过胃肠道中独特的食物网的限制。但是，定植抗性可能会随着某些疾病状态而发生改变，导致体内的病原菌快速增殖，如被野生型沙门氏菌感染4天后，体内的肠道菌群会发生明显改变，优势菌群会急剧减少。 出生不久，新生儿的胃肠道开始有肠道菌群的陆续定植，这些微生物群从婴儿期到成年期不断扩展和变化。起初，新生儿的菌群组成和多样性与阴道分娩、剖腹产、母乳供应和饮食摄入有关，随着时间推移，菌群的结构和多样性会不断增加，成年后，体内菌群占比最多的是厚壁菌门和拟杆菌门，在整个生命周期中，菌群的结构和数量变化和疾病密切相关，突出标志就是益生菌的变化，病理状态下，益生菌的数量明显减少。因此，人们已经意识到，多数疾病的发生并不是单一致病菌引起的，而是由菌群失调导致的。高通量基因组测序技术能够确定与疾病相关的肠道微生物群体的波动，如运用MGWA（元基因组关联性）研究T2D患者肠道微生物区系的组成，表明这些病人的特征是一种微生物失调：产生丁胺的肠道细菌数量减少，如嗜酸性细菌和一些条件致病菌数量增加。 2 民族医药成分对肠道菌群的影响 在古代抗击疾病的压力下，不同地区形成了具有地方特色的民族医药学，且主要是植物来源，但其治疗方式大同小异，主要是通过各种成分的混合物口服来协调病体，因此肠道菌群的结构多样性明显受到个体所服药物的影响。研究表明，通过系统的宏基因组学分析，207个因子的集合与肠道微生物多样性，种群，基因丰富度的个体间变异相关，126个因子被认为与肠道微生物组合物的个体化有关。影响最大的因素之一是通过调节异常肠道微生物来发挥治疗作用的药物，最近，有研究发现口服复方制剂可通过减少（潜在的）病原体侵入并增加益生菌如乳球菌，乳酸杆菌，芽孢杆菌和假单胞菌的丰度来协调菌群紊乱，表明民族药物成分的摄入能积极维持菌群的平衡，其他的单体天然产物成分也报道具有相似调节菌群失调的作用。 图2 民族药成分对某些疾病肠道菌群组成的影响（蓝点代表产生SCFA的细菌数量的增加；红色、紫色和绿色点分别代表Akkermansia、双歧杆菌和乳酸菌） 2.1 药物对CVD（心血管疾病）相关菌群的影响 以小檗碱、黄连碱和巴马汀为主要成分的黄连生物碱具有抗高脂血症作用。其主要机理是这些生物碱能调节肠道微生物（减少大肠埃希菌群和增加贝那氏菌）和胆汁酸途径，降低小鼠的甘油三酯、血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、脂多糖和总胆汁酸。在糖尿病大鼠中，迷迭香酸和肉豆蔻酸可以降低总胆固醇、甘油三酯和空腹血糖水平，减少菌（Oscillibacter, Prevotella, Ruminococcaceae）的数量，同时增加菌（Akkermansia, Bacteroides, Roseburia, Blautia, Faecalibacterium, Anaerostipes, Collinsella, Parabacteroides, Phascolarctobacterium）的丰度，从而降低糖尿病大鼠的总胆固醇、甘油三酯和空腹血糖水平。此外，柿子中的单宁也能通过增加益生菌的数量，减少条件致病菌的数量，降低鼠胆固醇甘油三酯和空腹血糖水平。 2.2 药物对T2D（2型糖尿病）相关菌群的影响 《伤寒论》记载的葛根芩连汤（GQD）可降低试验动物中的空腹血糖和糖化血红蛋白，此外，基于核磁共振的代谢组学研究，发现GQD通过胆碱向甲胺的转化调节肠道微生物代谢，同时降低HFD喂养大鼠的空腹血糖，主要调节方式为增加菌（Faecalibacterium, Bidobacterium, Gemmiger）的数量。此外，有报道显示小檗碱还通过选择性促进菌Akkermansia和一些产生短链脂肪酸的细菌（Alobaculum, Blautia）来延缓高脂肪喂养的大鼠胰岛素抵抗和肥胖的发展。另一著名复方泻心汤（XXT）通过控制炎症表现出抗糖尿病的作用，研究表明其机制极有可能是增加了一些短链脂肪酸产生菌和抗炎细菌的丰度，如Alloprevotella, Adlercreutzia, Barnesiella, Blautia, Papillibacter。 2.3 药物对肥胖相关菌群的影响 许多天然产物通过改变肠道菌群组成表现出抗肥胖的活性。如Daesiho-Tang是韩国一种具有抗高血压、抗肝毒、抗糖尿病的重要草药制剂，其抗肥胖的机制已有报道，通过调整脂肪相关基因表达和调节肠道微生物群，治疗增加了菌（Akkermansia, Bifidobacterium, Lactobacillus）的丰度，降低了厚壁菌门的数量。药用真菌中的多糖也具有抗肥胖的作用，主要机制为通过肠道微生物群消化以形成能够诱导肠细胞分泌胰高血糖素样肽1（GLP-1）的短链脂肪酸。 2.4 药物对IBD（炎性肠病）相关菌群的影响 戊己丸是由吴茱萸、黄连和白芍组成的著名中药配方，用于治疗胃肠道疾病已有数百年的历史，研究表明，戊己丸能有效地改善大鼠结肠动力异常、腹痛和内脏超敏反应，其作用机制是增加菌（Bacteroides, Akkermansia, Parasutterella）的含量。除此之外，还有学者对单味药进行了研究，如人参、苦参可促进菌（Lactobacillus rhamnosum, Bidobacterium animalis, Bidobacterium longum）的生长，改善肠道微生物组成，减轻溃疡性结肠炎的症状，同时抑制部分致病菌。绿原酸通过增加菌（Bacteroides, Clostridium）的数量，抑制结肠炎症因子的分泌，改善肠道屏障功能。 2.5 药物对阿尔兹海默症相关菌群的影响 LW-AFC是从六味地黄汤剂中提取出组分并配伍形成的一剂复方，主要含多糖，糖苷和低聚糖，在主动回避反应，空间学习和记忆能力以及物体识别能力方面，LW-AFC被证明可以改善衰老加速小鼠倾向8（SAMP8）的认知障碍且其机制与调节菌群有关，一些除了LW-AFC的富含糖的部分之外，大黄素（一种主要的大黄成分）等小分子也被证明可以通过增加乳酸杆菌和双歧杆菌的丰度来改善HFD喂养小鼠的识别记忆能力，这项研究表明，通过调整肠道菌群可以有效地控制阿尔茨海默症。 2.6 药物对免疫功能障碍相关菌群的影响 有报道研究了大黄对反刍动物肠道微生物组成和天然免疫功能的影响，其原因是菌（Lactobacillus, Clostridium, Pseudomonas, Blautia）丰度增加。多糖除了具有抗肥胖作用外，还具有免疫保护作用：紫甘薯中的碱溶性多糖和水溶性多糖能恢复环磷酰胺处理小鼠的免疫细胞因子(IL-2和IL-6)水平和脾脏指数，而碱溶性多糖则能提高IL-2、IL-6和TNF-a的水平。多糖能增强环磷酰胺处理小鼠体内菌（Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Bacteroidetes, Oscillospira, Ruminococcus）的丰度，减少菌（Firmicutes, Proteobacteria, Alcaligenaceae, Sutterella）的数量。这些研究表明，多糖的免疫调节特性与肠道菌群的变化有关。 2.7 与人体健康有关的肠道优势菌群 Akkermansia muciniphila菌占正常人肠道微生物的3-5%，在调节肠道屏障和代谢功能中起着重要的作用，且多种药物均能促进该菌的生长，如黄连生物碱、迷迭香酸、小檗碱、佛手、灵芝、茯苓多糖、丹参素等等。此外，双歧杆菌和乳酸菌的数量对人体的健康也非常重要，主要与IBD疾病有关。这些优势菌群很大一部分是通过产短链脂肪酸来起到对人体的保护作用。 2.8 药物对正常菌群的潜在影响 有人筛选了超过一千种上市药物对健康个体中的四十个肠道细菌菌株的影响，结果表明27％的非抗生素药物可以改变肠道微生物群组成。此外，鹅去氧胆酸（原代人胆汁酸）通过一些肠道细菌的较低定植和/或更快清除干扰小鼠肠道微生物群组成，相比之下，一些食物毒性是由植物化学诱导的微生物群失调所介导的。如甘草和大戟是十八反配伍，但在甘遂-半夏汤中一起入药有悠长的历史，但事实证明甘草和大戟联合用药确实通过降低Prevotellaceae的产酸细菌水平和增加稀有细菌（Desulfovibrio，Mycoplasma，Enterorhabdus）的丰度来引起微生物群的生态失调。黄连的过量或长期给药可抑制丝氨酸和甘氨酸的代谢，从而扰乱肠道微生物群的生长，菌（Prevotella，Bacteroides）的生长受到抑制，而菌（Enterobacter，Acidovorax，Veillonella）则是显着提升。 3 菌群对药物的生物转化作用 肠道微生物通过还原、脱羟、脱糖、脱甲基、乙酰化、脱羧等代谢反应，具有转化多种异物的巨大能力，极有可能代谢形成新的药物活性分子，从而提高药效。 3.1 菌群的还原和脱羟基作用 以大豆苷元的生物转化为例（图3），大豆苷元经过还原加氢反应生成二氢黄豆苷元（DHD），四氢黄豆苷元（THD）和牛尿酚。牛尿酚比大豆苷元具有更大的亲和力，以及更好的抗氧化活性，目前已分离出能由大豆苷元转化生成牛尿酚的菌有Eggerthella, Adlercreutzia, Slackia, Lactococcus。小檗碱水溶性差，在体内不易吸收，通过肠道微生物群转化为二氢小檗碱，比小檗碱更易吸收，在胃肠道被吸收后，二氢小檗碱被氧化成小檗碱进入血液。目前已鉴定有14种菌具有这种能力，而临床分离的阴沟肠杆菌和肠球菌转化能力最强。 图3 人体肠道菌群对具有代表性的天然产物的还原和脱羟基作用 3.2 去糖基化和裂解 黄酮类化合物多以糖基化或甲基化的形式存在，倾向于通过肠道菌群去糖基化为相应的具有更强生物活性和更高生物利用度的糖苷配基（图4），已经纯化的具有此功能的菌有Bacteroides JY6, EubacteriumYK-4,StreptococcusS-2, BifidobacteriumB-9等，主要涉及的酶类有a-鼠李糖苷酶，b-葡萄糖苷酶和b-葡萄糖醛酸酶。 图4人肠道菌群对天然糖苷的去糖基化作用 3.3 去甲基化 芒柄花素，生物素A和黄豆黄素可由肠球菌，双歧杆菌和真杆菌（Eubacterium limosum）去甲基化（图5 ），鉴于微生物中潜在的多功能蛋白酶，从天然产物的肠道微生物转化可以预期更多的反应。 图5 人肠道菌群对天然产物的去甲基化作用 4 具生物转化功能菌株的鉴定 目前已经鉴定出两株能代谢表儿茶素和儿茶素的菌株（Eggerthella lenta Flavonifractor plautii），从人源中分离得到一株能同时水解黄酮碳苷和氧苷的革兰氏阳性菌株（LachnospiraceaeCG19-1）。皂苷类、甾醇类化合物也常常是微生物转化的底物，如Eubacterium, Streptococcus, Bifidobacterium被证明能将人参皂苷Rb1 转化成compound K。当然，并不是所有的生物转化都是由微生物完成的，许多宿主细胞也能分泌特定的水解酶类。 结语 民族药用于疾病的治疗已有相当悠长的历史，利用药物成分对肠道菌群的调节作用开发新靶点用于疾病治疗已经成为民族药研究的新策略。越来越多的研究表明，通过肠道菌群的转化作用，具有产生新的活性分子的可能性，有利于药物作用物质基础的研究。从现有报道来看，菌群失调和多种慢性疾病的发生密切相关，通常伴随着产短链脂肪酸细菌的减少以及各种条件致病菌的增多，典型的益生菌如Akkermansia,Bifidobacterium,Lactobacillus, Faecalibacterium的数量变化也被认为是菌群失调的标志。 总而言之，肠道微生物是(1)一个与宿主健康有密切关系的“特殊器官”，(2)是一个“多功能靶标”，一些被摄入的天然产物通过调节其组成和多样性发挥其功效；(3)是一种“底物加工厂”，可通过多种机制，包括代谢或分解化合物甚至是激活相关的沉默基因，从摄入的药物中合成更多的生物活性化合物。 |
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