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T细胞介导的适应性免疫应答 一、免疫术语 MHC限制性（MHC restriction）：指T细胞以其TCR实现对抗原肽和自身MHC分子进行双重识别，即T细胞只能识别自身MHC分子提呈的抗原肽。 AICD（活化诱导的细胞死亡，activation-induced cell death）：指免疫细胞活化并发挥免疫效应后，诱导的一种自发的细胞凋亡。活化T细胞表达Fas增加，多种细胞表达的FasL与之结合，启动活化T细胞的凋亡信号，诱导细胞凋亡。 二、T淋巴细胞介导的细胞免疫应答过程 分三个阶段—— ¨ T细胞特异性识别抗原阶段 ¨ T细胞活化、增殖和分化阶段 ¨ 效应性T细胞的产生及效应阶段 T细胞对抗原的识别 初始T细胞的TCR与APC提呈的抗原肽-MHC分子复合物（pMHC）特异性结合的过程。 其中外源性抗原-MHCⅡ类分子复合物提呈给CD4+T细胞识别； 内源性抗原-MHCⅠ类分子复合物提呈给CD8+T细胞识别。 APC与T细胞的作用可分为两个阶段 T细胞与APC的非特异性结合： ¨ 粘附分子间的相互作用。（T细胞的LFA-1、CD2和APC的ICAM-1、LFA-3） ¨ 可逆而短暂, 促进和增强T细胞表面TCR特异性识别和结合抗原肽能力。 ¨ 能特异性识别pMHCⅡ的T细胞进入特异性结合阶段。 T细胞与APC的特异性结合： ¨ TCR特异性识别抗原肽-MHC分子复合物。 ¨ CD3分子传递特异性抗原刺激信号; ¨ CD4和CD8是TCR的共受体，促进第一信号产生及传递信号; ¨ 共刺激分子间相互作用有助于维持、加强T细胞和APC的直接接触，并诱导产生T细胞活化第二信号例如：CD28/B7，LFA-1/ICAM-1，LFA-2/LFA-3 T细胞的活化、增殖和分化 T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用。 T细胞活化的第一信号： ¨ TCR特异性识别结合在MHC分子槽中的抗原肽，启动第一信号。 ¨ CD3与共受体（CD4/CD8）胞质段相互作用，通过CD3胞质区ITAM启动活化。 T细胞活化的第二信号： ¨ T细胞与APC表面多对共刺激分子相互作用产生第二信号。 ¨ CD28、CTLA-4—B7-1/B7-2（CD80/86）、CD40—CD40L、ICOS—ICOSL ¨ PD-1—PD-L1/PD-L2——共抑制分子 ¨ LFA-1—ICAM-1、LFA-2—LFA-3——参与淋巴细胞归巢 ¨ 如缺乏共刺激信号，第一信号就不能有效激活特异性T细胞，导致T细胞失能。 细胞因子促进T细胞增殖分化： ¨ 由活化的APC和T细胞产生：IL-1、IL-2、IL-6、 IL-12、IFN-γ等 T细胞活化信号涉及的靶基因（知道） 抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化： 双信号和细胞因子的作用使活化T细胞发生增殖，其中IL-2是最重要的促增殖因子。 (1) CD4+T细胞的分化 ¨ IL-12、IFN-gTh0→Th1（主要介导细胞免疫应答） ¨ IL-4Th0→Th2（主要介导体液免疫应答） ¨ IL-2、TGF-bTh0→Treg（发挥免疫抑制和免疫调节作用） ¨ IL-6、TGF-b小鼠/IL-1b人Th0→Th17 ¨ IL-27、IL-6Th0→Tfh (2) CD8+T细胞的分化 ¨ CD8+T细胞增殖分化为细胞毒性T细胞（CTL）和记忆性T细胞。 ¨ Th细胞非依赖性的：高表达共刺激分子的病毒感染DC，直接刺激初始CD8+T细胞活化、增殖、分化为CTL。 ¨ Th细胞依赖性的：低表达或不表达共刺激分子的靶细胞，不能有效激活初始CD8+T细胞，而需要APC和CD4+T细胞的辅助。 三、Th的免疫效应Th1的效应： (1) Th1对巨噬细胞的作用 激活巨噬细胞（抗胞内病原体感染） ： ¨ 产生INF-γ，表达CD40L，激活巨噬细胞； ¨ 激活的巨噬细胞通过高表达B7和MHC II类分子以及分泌IL-12等，扩大Th1细胞应答的效应。 诱生并募集巨噬细胞： ¨ 产生IL-3和GM-CSF，诱生巨噬细胞； ¨ 产生TNF-α、LTα和MCP-1，募集巨噬细胞。 (2) Th1对淋巴细胞的作用 ¨ 产生IL-2等，促进Th1、Th2、CTL和NK细胞等活化和增殖，放大免疫效应； ¨ 分泌IFN-γ促使B细胞产生具有调理作用的抗体（IgG），进一步增强巨噬细胞的吞噬作用。 (3) Th1细胞对中性粒细胞作用 ¨ 产生淋巴毒素和TNF-α，活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体。 Th2的效应： (1) 辅助体液免疫应答 ¨ 产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等促进B细胞增殖分化为浆细胞，产生抗体； (2) 参与超敏反应性炎症 ¨ 分泌IL-4，诱导IgE的生成，激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞，参与超敏反应； ¨ 分泌IL-5，激活嗜酸性粒细胞，参与抗寄生虫感染。 Th17的效应： (1) 在固有免疫中发挥重要作用 分泌IL-17、IL-22、IL-21等，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和Mφ等分泌多种细胞因子 ¨ 促进IL-8、MCP-1等分泌，趋化和募集中性粒细胞和单核细胞； ¨ 促进G-CSF、GM-CSF等分泌，活化中性粒细胞和单核细胞，并刺激骨髓造血； ¨ 促进IL-1β、IL-6、TNF-α等分泌诱导局部炎症反应。 (2) 参与炎症反应、感染性疾病以及自身免疫病的发生 Tfh的效应： 分泌IL-21，并通过表达的CD40L和ICOS，辅助B细胞在生发中心的存活、增殖，促进B细胞向浆细胞分化、抗体类别转换和抗体亲和力成熟。 四、CTL的免疫效应（CTL杀伤靶细胞的过程和机制）靶细胞：胞内寄生病原体（病毒和某些胞内寄生菌等）感染细胞、肿瘤细胞等 CTL杀伤靶细胞过程：效-靶细胞结合、CTL的极化、致死性攻击 CTL杀伤靶细胞的机制（途径）： (1) 穿孔素/颗粒酶途径 ¨ 穿孔素：是储存于胞质颗粒中的细胞毒素，单体可插入靶细胞膜，在钙离子存在的情况下，聚合成孔道，使水、电解质迅速进入细胞，导致靶细胞崩解； ¨ 颗粒酶：是一类丝氨酸蛋白酶，随CTL脱颗粒而分泌到细胞外，循穿孔素在靶细胞膜所形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶系统而介导靶细胞凋亡。 (2) 死亡受体途径 ¨ 效应CTL表达FasL，与靶细胞表面Fas结合，诱导靶细胞凋亡； 效应CTL分泌TNF-α，与靶细胞表面TNF受体结合，诱导靶细胞 凋亡。 |
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