|
责编丨迦溆 线粒体是细胞中的能量工厂，为细胞的各种生命活动提供大部分的能量。钙离子是细胞中最重要的第二信使，通过多种钙离子的信号通路来实现对细胞生命活动的精确调控。线粒体通过吸收和释放钙离子来动态调控能量分子ATP的合成以及维持细胞中钙离子的稳态。一旦细胞中钙离子的稳态被破坏，线粒体吸收过多的钙离子，将会引发线粒体的生理损伤并进而导致细胞程序性死亡。因此，线粒体钙离子的紊乱和多种人类重大疾病（比如神经退行性疾病、癌症、糖尿病等）紧密关联。 MCU（ mitochondrial Ca2+ uniporter ）是位于线粒体内膜上面的钙离子通道，主要负责吸收钙离子进入线粒体。MCU通道本身是个巨大的分子机器，由多种蛋白质亚基组成。其通透钙离子的活性通过调控亚基MICU1、MICU2和MICU3协同工作来完成。南开大学沈月全课题组在2014年首次在EMBO J上报道了调控亚基MICU1的三维结构，发现调控亚基MICU1结合了钙离子之后发生构象变化，从而可以作为感受器，感受线粒体外面钙离子的浓度变化【1】。然而由于MCU通道的其他亚基的结构并未得到解析，MICU1亚基和其它亚基如何协同调控MCU通道通透钙离子的分子机制还不明确。 2019年1月29日，沈月全课题组在Cell Reports杂志发表了题为Dimerization of MICU Proteins Controls Ca2+ Influx through the Mitochondrial Ca2+ Uniporter的论文，该研究运用x-射线晶体学方法解析了MCU通道其它亚基MICU2、MICU3在钙离子结合与否条件下的三维结构，揭示了MICU2、MICU3结合钙离子后发生的构象变化以及其如何与MICU1协同配合调控MCU通道的分子机制，为针对线粒体钙离子紊乱相关疾病的药物设计提供了结构基础。 在这项研究中，沈月全课题组首先解析了人源MICU2、MICU3在钙离子结合与否条件下的高分辨率结构。晶体结构显示，MICU2、MICU3在钙离子不存在的情况下和亚基MICU1一样以二聚体形式存在，然而在与MICU1的结构进行对比之后发现，MICU2、MICU3与MICU1所形成的二聚体有着明显的方位区别。更为重要的是，MICU2、MICU3与MICU1在蛋白质N-端的结构域（N-domain）有着显著的差异，这不同的二聚体形式和N-端结构域构象差别有可能在其调控机制中起到决定性作用。随后，通过蛋白质突变、基因敲减以及线粒体钙流研究显示，MICU2、MICU3与MICU1在N-端结构域的构象差别决定了其形成同源二聚体的方式，而恰恰是不同二聚体的形成方式对MCU通道通透钙离子发挥着互为相反的调控方式。 据悉，博士生邢扬菲为论文的第一作者，南开大学的沈月全教授、杨雪副教授为并列通讯作者。 参考文献： 1、Wang, L., Yang, X., Li, S., Wang, Z., Liu, Y., Feng, J., Zhu, Y., and Shen, Y. (2014). Structural and mechanistic insights into MICU1 regulation of mitochondrial calcium uptake. EMBO J. 33, 594–604 原文链接：https://www./cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)30031-2 |
|
|
