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脑转移是影响肺癌患者预后及生存的最重要因素。预防并及早发现和治疗脑转移是肺癌患者临床诊治中非常重要的一环。【肿瘤资讯】特别邀请中山大学附属肿瘤医院的胸外科主任张兰军教授，就“肺要健康 预防脑转”项目以及肺癌脑转移的危害、预防和治疗策略等进行全面介绍。 张兰军教授专访视频 中山大学肿瘤医院胸外科主任、肺癌首席专家 肺癌脑转移的危害 张兰军教授：肺癌脑转移是威胁患者长期生存的最重要预后风险因素。虽然很多恶性肿瘤都可发生脑转移，包括黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌等，但肺癌发生脑转移的比例最高。肺癌脑转移分为同时性和异时性转移，前者指诊断为肺癌时即存在脑转移，大约有10%-15%的患者；后者指伴随肺癌的治疗及患者生存的延长而发生的脑转移，约40%-50%的患者在长期生存过程中会发生脑转移。 脑转移的发生预示着患者生存受到极大挑战，如果不经治疗，自然病程2-4个月，单纯脱水治疗，病程可延长到6个月左右，联合化疗后生存也只有6-8个月，如果采用靶向药物联合化疗等治疗，脑转移患者的生存可超过一年。因而肺癌脑转移是我们必须面对的患者长期生存的挑战。 肺癌脑转移的表现主要有两组症状，一是占位症状，如发生在颞叶、额叶会导致相应功能的丧失，如出现幻视、视物不清、嗅觉异常及肢体运动障碍等；另一组症状是颅高压症状，是由肿瘤侵占大脑容积兼之水肿造成头痛、恶心、呕吐、眩晕等颅高压症状。上述二组症状对发现和及早筛查诊断脑转移非常重要。 局部进展期NSCLC脑转移预防的探索 张兰军教授：肺癌诊断后可分为两大类，即可手术和不可手术。可切除肺癌多指IIIA期之前的患者，绝大部分以手术治疗为主，辅以新辅助治疗和辅助治疗。对于完整切除的局部晚期患者，如IIIA和部分IIIB期患者，术后是否需脑部放射治疗，特别是预防性脑部放射治疗，存在很大争议。 单中心研究显示，局部进展期NSCLC术后N2组患者辅助化疗和放疗后，给予35Gy PCI，确实可以提高PFS，但OS并无获益，而且全脑照射导致脑白质损伤，患者会出现认知功能障碍，所以目前NSCLC脑预防照射并未列入指南，今后是否可能成为标准治疗取决于两个方面的进展：如何筛选最易出现脑转移的患者进行PCI以及如何保护认知功能。 ADJUVANT和EVAN研究对脑转移的启示 张兰军教授：两项研究同既往研究不同之处在于并非传统细胞毒药物间的比较，而是对有EGFR活性突变，也就是19外显子和21外显子突变且接受了完整切除术后的NSCLC患者采用TKI治疗对比标准NP方案，ADJUVANT研究入组患者是IIB-IIIA期，给予吉非替尼治疗，而EVAN研究入组的是IIIA患者，给予厄洛替尼治疗。二项研究的目的是要明确，有敏感突变且完整切除的NSCLC术后2年TKI治疗获益是否与NP化疗一致，研究终点是2年DFS。两项研究都取得了阳性结果，即IIB和IIIA期完整切除且存在EGFR活性突变的NSCLC，术后可选择TKI辅助治疗。目前两项研究都在等待OS结果。 不久以前，上海复旦大学附属中山医院在JCO发表了一篇文章，主要分析了ADJUVANT研究中治疗失败患者的转归特点，结果显示，单纯化疗组出现颅内转移的比例更高，中枢神经系统之外的转移与TKI治疗组相似，二组出现转移患者的最后转归也很相似。这其中有一个问题需要注意，即ADJUVANT研究中化疗组患者在接受4个周期的化疗（共3个月）后即停止治疗，而TKI组术后治疗了24个月，这是否意味着TKI持续用药是减少脑转移发生率的原因，由此进一步衍生的问题就是TKI术后持续时间到底多久更合适。不过有一点非常明确，就是EGFR活性突变NSCLC脑转移发生率比较高，采用TKI长期治疗可能有预防脑转移发生的作用。 奥希替尼对脑转移的预防和治疗作用 张兰军教授：奥希替尼是第三代EGFR TKI，不仅对T790M突变有很好的抑制作用，而且对EGFR敏感突变也有很强的活性作用。在FLAURA研究中可以看到，与一代TKI头对头比较，奥希替尼的PFS和OS明显更优，生存曲线分的非常开。AURA系列研究显示，一代、二代和三代TKI都可以通过血脑屏障，但奥希替尼在脑脊液中浓度最高，这意味着奥希替尼具有最强的穿透血脑屏障的性能，所以对转移灶克隆进入大脑有更好的抑制作用，尤其是脑膜转移这类特别难治的患者，奥希替尼疗效远优于一代TKI。 肺癌脑转移的诊疗策略 张兰军教授：脑转移发生后，先按转移灶数目进行分类，只有1个病灶的脑转移称为孤立性脑转移，小于3个的转移灶称为寡转移，超过3个转移灶就是多发脑转移。孤立性脑转移和寡转移可采用局部治疗，如手术、立体定向放射治疗或立体定向手术等治疗，因为寡转移或孤立性脑转移对中枢神经系统影响较小。实施治疗时应根据患者具体情况作出治疗决策。如果转移灶超过3个，或遍布全脑，此时应在全脑照射的基础上辅以靶向药物治疗、小分子细胞毒药物治疗或免疫治疗。但是全脑放疗副作用相对较大，对存在敏感突变患者，靶向治疗会有更多获益。 EGFR突变型NSCLC脑转移的治疗推荐 张兰军教授：目前NSCLC脑转移治疗主要是根据脑转移数量决定治疗方式，并没有从肿瘤本身的分子生物学特点进行区分，脑转移患者如果存在可供靶向治疗的驱动基因突变，如EGFR突变，则靶向治疗是驱动基因阳性脑转移患者的标准治疗。研究显示，一代TKI的血脑屏障通过率为30%，高于细胞毒药物的血脑屏障通过率，而三代EGFR TKI奥希替尼从临床层面上证实其血脑屏障通过率明显高于一代TKI。在FLAURA研究中，相对于一代TKI，奥希替尼对于脑转移灶的控制率更高，脑转移患者一线奥希替尼治疗的PFS可达15.2个月，显著优于一代TKI的9.6个月。同时奥希替尼能够显著降低中枢神经系统疾病进展风险，尽早使用三代TKI可避免过早局部治疗。总之，EGFR活性突变患者在中国占比非常高，特别是不吸烟女性， 高达60%-70%伴有EGFR突变，所以对这类患者，预防和治疗脑转移时奥希替尼为优选。 肺要健康 预防脑转 张兰军教授：“肺要健康 预防脑转”项目的提出，是根据“木桶理论” ，因为脑转移是整个肺癌治疗中的最短板，它发生的早晚和治疗效果决定了整个木桶的水容量，也就是肺癌患者的长期生存时间。通过“肺要健康 预防脑转” 这个项目主要期望达成三个目的：首先，教育医生。肺癌脑转移是发生率非常高的预后影响因素，因此医生必需知道NSCLC脑转移不可小视；第二，告诉患者要正视脑转移的潜在症状，如头痛、视物不清、走路跛行等情况，出现异常时要及时诊治；最后，无论是患者还是医生都要明确，小分子TKI，特别是第三代TKI奥希替尼对脑转移有良好的预防和治疗作用，EGFR突变患者，建议一线尽早使用奥希替尼，这对患者整体预后的改善作用不可估量。 |
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