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帕卡德科学家Jiou Wang新发现C9orf72有助于调节细胞在缺乏葡萄糖时如何利用脂肪作为能量。 尽管研究者们将C9orf72基因突变与肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）相联系已有7年了，但该基因的实际功能仍然是个谜。 现在，帕卡德ALS科学家Jiou Wang领导的新研究发现，C9orf72有助于调节细胞在缺乏葡萄糖时如何利用脂肪作为能量。ALS/FTD相关突变会破坏这一过程，使细胞遭受压力并潜在导致疾病。 ALS和FTD均为神经退行性疾病，分别主要影响运动神经元和皮质神经元。除了神经变性外，许多ALS患者还会出现异常高的代谢率，这一疾病特征数十年来一直让科学家们感到困惑。科学家们提出了各种假说，但始终未能触及ALS中确切的代谢缺陷。 与此同时，科学家们已经表明C9orf72突变会导致ALS和FTD中最常见形式的神经变性。然而，对正常C9orf72在细胞中的作用依然缺乏认识，也不清楚当个体继承一个C9orf72突变拷贝和一个正常拷贝而导致C9orf72蛋白质数量不足时如何致病。 Wang和同事们敲除了小鼠胚胎成纤维细胞中C9orf72的两个拷贝，以了解细胞中发生的问题，这将提供关于C9orf72蛋白正常功能的线索。与对照细胞相比，C9敲除细胞在参与脂质代谢的蛋白质数量上有异常改变，当细胞缺乏葡萄糖时这种差异会增强。 这些细胞也拥有更多的脂滴——一种储存额外脂肪酸的小细胞器。 当研究人员追踪这些脂滴随时间的变化时，他们发现缺少C9orf72的小鼠细胞也表现出脂肪酸流动增加，表明脂质代谢增加。这种变化是非良性的——细胞还表现出更高氧化应激的标志物，特别是当缺乏葡萄糖时。 进一步的实验表明，一种名为CARM1的蛋白质与C9orf72相互作用，该蛋白通过改变各种基因的表达来调节被称为自噬的细胞处理和回收通路。缺少C9orf72的小鼠细胞拥有更高水平的CARM1蛋白，而且CARM1水平会随着葡萄糖缺乏进一步增加。 CARM1在溶酶体中的降解需要C9orf72的存在。C9orf72没有功能时，CARM1水平升高。同时敲除小鼠胚胎成纤维细胞中的C9orf72和CARM1可逆转敲除C9orf72细胞中的高水平脂质、脂滴和游离脂肪酸。 这些细胞和小鼠研究高度提示C9orf72在ALS患者的异常代谢中发挥作用，但Wang需要看到它在人类疾病中的作用。当研究小组检测携带C9orf72突变的ALS患者组织和细胞时，包括淋巴细胞、干细胞衍生的运动神经元和脊髓组织，他们发现细胞的CARM1水平高于对照组，拥有异常的脂滴或脂肪酸水平，氧化应激标志物增加。综上所述，作者们得出结论，这些结果表明C9orf72突变会在ALS中破坏正常的脂质代谢。 因此，这项研究有助于解开两个主要ALS相关谜团：未突变C9orf72基因的功能和该病中代谢问题的潜在原因。 |
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