精彩2018——心律失常领域10大研究回顾

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心房颤动导管消融和药物治疗，

孰优孰劣？

心房颤动（房颤）是临床上最为常见的心律失常类型，而导管消融治疗在改善房颤患者预后方面是否优于药物治疗目前尚无定论。2018年心律失常领域发布了多项对此的重要研究。其中，最令人瞩目的是2018年5月在美国心律学会科学年会上报告的CABANA研究。CABANA研究是迄今为止规模最大的比较房颤导管消融和药物治疗的随机对照研究。自2009年起在全球140家中心开展，共纳入2204例阵发性房颤或持续性房颤患者，1∶1随机分为接受导管消融或心室率/节律控制的药物治疗组。研究平均随访48个月，主要终点为全因死亡、致残性卒中、严重出血或心脏骤停的复合终点。研究初步结果显示，根据意向性分析原则，两组患者主要终点差异无统计学意义（消融组对药物组，8.0%对9.2%，P=0.3）。次要终点方面，导管消融组的全因死亡率或心血管住院率复合终点明显低于药物组（51.7％对58.1％，P=0.001）, 房颤复发率也显著降低（HR=0.53，P＜0.0001)。在CABANA研究中，受两组高交叉率（导管消融组的患者中有9.2％未接受消融治疗，而药物治疗组的患者中有27.5％最终接受消融治疗）和低事件率的影响，导管消融对于主要复合终点的改善较药物治疗组差异无统计学意义。导管消融组的全因死亡或心血管住院风险及房颤复发风险显著低于药物治疗组（HR=0.83，P=0.002；HR=0.53，P<0.0001)，提示导管消融在改善房颤预后方面可能更具优势。CABANA研究将在解答积极导管消融治疗能否改善房颤患者预后，以及恢复窦性心律是否有利于提高房颤患者的生存率等问题方面发挥重要作用，其正式发表结果让我们拭目以待。另一项是2018年2月发表在N Engl J Med 的CASTLE-AF研究，旨在比较导管消融与传统药物在心力衰竭（心衰）合并房颤患者中的治疗效果[N Engl J Med,2018,378(5):417-427]。研究共入选了363例心衰合并房颤的患者，随机分为导管消融组（n=179）和药物治疗组 (n=184)。在平均37.8个月的随访期间，导管消融组的主要复合终点事件（全因死亡或心衰恶化住院）的发生率显著低于药物治疗组（28.5%对44.6%,HR=0.62，P=0.007）。与传统药物治疗相比，导管消融可显著降低患者的全因死亡率（13.4%对25.0%,HR=0.53, P=0.01）、因心衰恶化住院率（20.7%对35.9%，HR=0.56，P=0.004）及心血管死亡发生率（11.2%对22.3%，HR=0.49，P=0.009）。CASTLE-AF研究结果表明，与传统药物治疗相比，对心衰合并房颤的患者行导管消融治疗可显著改善其预后。

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亚临床心房颤动进展增加患者因心力衰竭

住院的风险——ASSERT研究亚组分析

房颤和心衰互相影响、互相促进、互为因果。然而，因检测手段的局限性，既往的循证医学证据多围绕症状性房颤，无症状的亚临床房颤（SCAF）与心衰之间的关系尚未明确。2018年6月J Am Coll Cardiol杂志发表了一项针对SCAF进展与心衰患者预后关系的临床研究。该研究共纳入415例已植入双腔起搏器或植入型心律转复除颤器（ICD），且在入组ASSERT研究1年内出现发作持续时间6 min至24 h的SCAF患者。SCAF进展的定义为随访期间至少出现一次发作持续24 h以上的无症状性房颤或出现房颤相关症状。在平均2年的随访期间，SCAF进展的发生率为15.7%，年发生率为8.8%。Cox分析结果显示，年龄、体重指数和SCAF持续时间均是SCAF进展的独立预测因子。SCAF进展患者的因心衰住院率显著高于不存在SCAF进展的患者（8.9%/年对2.5%/年），且校正后的多因素分析结果显示，SCAF进展与因心衰住院风险显著相关(HR=4.58,95%CI 1.64~12.80,P=0.004)。该研究提示在临床实践中，应重视起搏器或ICD所检测的SCAF，并密切关注其进展，尤其是合并心衰的患者。[J Am Coll Cardiol， 2018, 71: 2603-2611]

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非侵入性心脏放射消融治疗

难治性室性心律失常——ENCORE-VT研究

尽管导管消融治疗室性心动过速（室速）的有效性有所改善，但常规消融可能并未有针对性地改善室性心律失常的发生基质。2017年N Engl J Med发表了一项通过立体定位放射消融(SBR)治疗难治性室速的研究，其初步结果及短期安全状况令人鼓舞。同一研究团队近期于Circulation发表ENCORE-VT试验研究结果，旨在进一步探索通过非侵入性心脏放射消融治疗难治性室速或室性早搏（室早）性心肌病的安全性及有效性。该研究为前瞻性单中心Ⅰ/Ⅱ期试验，主要安全性终点为90 d内发生治疗相关的严重不良反应，主要有效性终点为治疗6个月后室速事件减少（经ICD监测）或室早负荷减低（经24 h动态心电图监测）。研究纳入19例患者（17例难治性室速患者，2例室早性心肌病患者），中位消融时间15.3 min。治疗后90 d内，2例（10.5%）患者发生治疗相关的严重不良反应（心衰恶化及心包炎）。治疗后6个月，在所评估的18例患者中，17例患者的室速事件或室早负荷显著减少（治疗有效率94%），难治性室速患者的室速事件显著减少（中位室速事件从治疗前的119次减少至3次，P<0.001），室早负荷显著降低（2例患者的室早负荷分别由术前的24%降至2%，26%降至9%）。该研究显示，非侵入性心脏放射消融治疗可显著减轻室性心律失常负荷，且安全性较好。该治疗策略为室速高风险患者或心肌基质难以触及的患者开辟了新纪元。但是，其安全性和有效性仍有待于在更大的样本量中进一步评估。[Circulation, 2019，139(3):313-321]

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围术期递增抗菌治疗策略不能降低

心脏植入装置的感染风险—PADIT研究

植入性医疗器械感染后果严重。对于心脏植入性装置，术前常规预防性给予诸如头孢唑啉等抗生素，但其并不能预防器械感染的常见病原体（耐甲氧西林革兰阳性菌）。因此探讨优化抗植入性医疗器械感染的抗生素是有必要的。2018年12月J Am Coll Cardiol刊发一项关于增加围术期抗生素能否减少植入性器械感染的整群随机分组交叉试验。该研究中传统的治疗方案是术前注射头孢唑啉，递增治疗方案为术前使用头孢唑林加万古霉素、术中利用杆菌肽冲洗囊袋且术后2天口服头孢氨苄。该研究纳入来自28个中心的19603例病人，包括12842例有感染高风险的患者，随访1年。结果显示，接受传统治疗方案的患者中有99例发生感染，接受递增治疗方案的患者中有78例发生感染（1.03%对0.78%; OR=0.77，95%CI 0.56~1.05，P=0.10）。而在感染高风险患者中，接受传统治疗方案的患者中有77例发生感染而导致住院，接受递增治疗方案的患者中有66例发生感染（1.23%对1.01%,OR=0.82，95%CI 0.59~1.15，P=0.26）。以上结果提示采用常规治疗方案和递增治疗方案后器械感染发生率均很低，递增抗菌治疗方案目前并未见显著优势。

[J Am Coll Cardiol, 2018,72(24):3098-3109]

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左束支区域起搏

优于传统右心室起搏

希氏束起搏可迅速夺获希氏-浦肯野纤维系统（希浦系统），是理想的生理性起搏方式。目前已有多项研究证实希氏束起搏优于传统右心室起搏(RVP)，但希氏束起搏仍存在感知不良、远期阈值升高等风险。左束支区域起搏(LBBP)有望避免希氏束起搏的上述缺点，既往关于LBBP仅有个案报道。2018年11月阜外医院陈柯萍教授团队于Europace杂志在线发表了一项关于LBBP的研究，旨在探讨与常规RVP相比，LBBP的可行性和起搏心电图特征。研究纳入40例具有起搏器或心脏再同步治疗(CRT)植入适应证的患者，其中20例患者行LBBP，20例患者行RVP(10例为右心室心尖部起搏，10例为右心室间隔部起搏)。术中记录12导联心电图和腔内图及起搏电学参数，术后于出院前及3个月进行随访。结果显示，LBBP组患者的起搏QRS时限[(111.85±10.77) ms]较RVP组[(160.15±15.04) ms]明显缩短(P< 0.001)。两组术中起搏阈值无显著差异[LBBP 对 RVP：（0.73±0.20） V对(0.61±0.23) V]，且在随访中保持稳定，术后无并发症发生。本研究证实了LBBP在临床上是安全、可行的，在起搏阈值不高于传统RVP的前提下可获得更窄的起搏QRS时限，在需要心室起搏的患者中有望成为一种新的起搏治疗策略。[Europace, 2018 11月20日在线发表]

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永久希氏束起搏治疗

伴有左束支传导阻滞心衰患者的远期预后

永久希氏束起搏（pHBP）因其接近生理性起搏及可有效纠正左束支传导阻滞（LBBB）而备受关注。近年发表的一些小规模临床研究结果显示，对于符合CRT适应证的患者，希氏束起搏不劣于双心室起搏。2019年1月Heart杂志在线发表了我国温州医科大学附属第一医院黄伟剑教授团队通过pHBP治疗心衰伴有LBBB的一项观察性研究。该研究纳入74例心衰伴有LBBB，符合CRTⅠ类适应证并行希氏束起搏治疗的患者。LBBB得以纠正，且起搏阈值＜3.5 V/0.5 ms 或＜3.0 V/1.0 ms称为永久希氏束起搏。研究结果显示共有72例（97.3%）患者实现了LBBB的纠正，56例(75.7％)患者达到了pHBP，18例患者因起搏阈值高（n=10）、LBBB未纠正（n=2）或固定失败（n=6）而未达到pHBP。在30例完成了3年随访的pHBP患者中，左心室射血分数（LVEF）由32.4％±8.9％升至55.9％±10.7％ (P<0.001), 左心室收缩末期容积（LVESV）由（137.9±64.1） ml降至（52.4±32.6） ml，纽约心功能分级（NYHA）由2.73±0.58级降至1.03±0.18级(P<0.001)。该研究证实了pHBP可有效改善心衰合并LBBB患者的心功能水平。[Heart,2019,105(2):137-143]

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内置加速度传感器可实现Micra无导线

起搏器的房室同步性—— MARVEL研究

Micra无导线起搏器微创美观、无囊袋及导线并发症，已经欧盟和美国批准，并在全球广泛应用。目前的Micra为VVIR型无导线起搏器，2018年9月发表于Heart Rhythm上的MARVEL研究证实了通过内置的三轴加速度传感器(ACC)，Micra可实现房室同步性，提供类似VDD的起搏支持。MARVEL研究是一项前瞻性、非随机、多中心研究，纳入了来自9个国家、12个中心的64例患者，其中33例为永久房室传导阻滞（AVB）患者，31例患者存在房室传导。对于已经植入Micra无导线起搏器的患者，通过程控仪升级MARVEL软件成为新的Micra AV起搏器。研究的主要终点为通过MARVEL算法升级后，30 min的测试期内Micra能提供的房室同步比例。研究结果显示，MARVEL算法下所有患者的平均房室同步比例为87.0%(95%CI 81.8%~90.9%)，永久AVB患者的平均房室同步比例为80.0%，有自身房室传导患者的平均房室同步比例为94.4%。在高度AVB患者中，MARVEL算法起搏时房室同步比例明显高于VVI起搏(P<0.001)，而在存在自身传导的患者中，房室同步比例则维持不变。该研究表明，Micra无导线起搏器基于加速度传感器的心房感知是可行的，可显著改善房室传导阻滞患者的房室同步性。 [Heart Rhythm,2018,15(9):1363-1371]

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心肌收缩力调节器

可使窄QRS波心力衰竭患者获益

既往研究已经证实心肌收缩力调节器（CCM）可有效增强窄QRS波心衰患者的心肌收缩力。FIX-HF-5研究提示，对于LVEF在25%~45％的轻到中度心衰患者，CCM的效果更为显著。2018年10月，JACC Heart Failure刊登了FIX-HF-5研究的进一步分析结果。该研究纳入了欧美28个中心的160例LVEF在25%~45%，且QRS波时限＜130 ms的心衰患者，并将其随机分为CCM植入组（n=74）和药物治疗对照组（n=86）。分别于入组时、入组后12周、24周测定患者的峰值摄氧量（主要终点）、明尼苏达生活质量评分、6分钟步行距离和NHYA分级，并利用贝叶斯线性模型评估终点事件。研究结果显示，入组24周后，CCM组患者峰值摄氧量（贝叶斯模型估计值）显著高于对照组（15.04 ml O₂/kg/min 对14.20 ml O₂ /kg/min,贝叶斯置信区间0.12-1.55 ml O₂/kg/min）。此外，与对照组相比，CCM植入组患者的明尼苏达生活质量评分、NYHA分级和6分钟步行距离均有显著改善。CCM组仅出现7例术后并发症（1.3%），包括5例电极脱位、1例深静脉血栓形成和1例脉冲发生器腐蚀，该结果达到所设定的安全性标准。生存分析结果显示，与对照组相比，植入CCM 可显著降低患者的心血管事件和因心衰住院的发生风险(10.8% 对2.9%,P=0.048)。该研究进一步证实对特定心衰患者行CCM植入术是安全的，且CCM可有效提高患者的运动耐量及生活质量，并降低因心衰住院的发生率。[JACC Heart Fail, 2018,6(10):874-883]

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抗心律失常药物新分类

在上世纪60年代末，牛津大学学者Miles Vaughan Williams提出了抗心律失常药物分类法，该分类法一直是心律失常临床用药的基本依据。然而，经过近半个世纪的发展，很多抗心律失常药物已经不能按照经典分类法进行归类。近日，牛津大学华人学者雷鸣在Circulation杂志上发表文章，在原分类框架的基础上，提出了一个更加详细、准确、系统的抗心律失常药物分类，包括8大类32种药物。研究者保留了最初的Vaughan Williams分类中的Ⅰ~Ⅳ类，但在此基础上进行了次分类。此外，研究者还添加了新的分类，包括涉及心脏自律性通道、机械敏感性离子通道、缝隙连接蛋白以及影响心脏结构重构的长期信号传导分子。新的药物分类系统汇总了心脏心律失常离子通道机理和抗心律失常药物的作用机理，既保持了原有架构简便易行的特征，又充实并扩展了抗心律失常药物的范围。[Circulation,2018,138(17）:1879-1896]

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心脏骤停基因组学研究

有助于筛查高危患者

心脏骤停(SCA)是心源性死亡的主要原因，其最常见的电生理机制为心室颤动，最常见的病理基质为冠心病。在一般人群中，SCA家族史是SCA的强危险因子，提示基因突变可能与SCA的发生相关。2018年11月Eur Heart J发表了一项旨在识别与SCA相关的潜在基因位点，并确定与SCA相关的危险因素的荟萃分析研究。研究共入选3 939例SCA患者和2 5989例未发生SCA的对照者，通过全基因组学研究分析全基因组和候选心律失常基因中的常见变异，并利用孟德尔随机化(MR)方法，使用跨性状多变量遗传风险评分(GRSA)来评估18个危险因素与SCA的因果关系。结果显示，在全基因组水平和候选心律失常基因中，均未发现与SCA相关的基因突变。研究者利用交叉性状GRSA，建立了SCA与冠状动脉疾病(CAD)和传统CAD危险因素(血压、血脂和糖尿病)、身高和体重指数（BMI）、电不稳定特征(QT和房颤)之间的遗传相关性，提示这些特征在SCA中可能的致病作用。该研究对评估有SCA家族史患者的遗传结构，以及指导高危人群和一般人群中SCA的预防具有重要意义。[Eur Heart J,2018,39(44):3961-3969]

     本项工作得到了中华医学会心电生理和起搏分会、中国医师协会心律学专业委员会相关领导和专家的指导和支持；并在文献遴选、翻译、整理工作中得到了樊晓寒、唐闽、吴钢、张凤祥、牛红霞、李若谷、刘育教授，赵爽、翟正芹医生以及编辑部的大力支持，在此一并表示感谢。

本文将全文刊登在《中华心律失常学杂志》2019年第23卷第1期