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反复腹痛呕吐的糖尿病患者-基因病?

2019-02-02  goodluckc...

重医附三院  神经疾病中心



回不去的那叫从前,到不了的才是远方;不保留的那叫青春,不完美的才是人生。

 

今天带给大家的这个病例也许并不完美,其中重要的一项辅查因种种原因未能完善。但我觉得,这样的不完美也并不会掩盖这是一个曲折而又充满温暖的故事!



本期的故事很长,希望大家耐心的听我讲!

 

这是内分泌疾病中心收治的一位患者,43岁,女性。因“口干、多饮4年,反复呕吐10月,加重20天”入院。


4年前,因口干、多饮诊断为糖尿病。


10月前,出现呕吐、腹痛不适,当地医院给予对症支持治疗后症状缓解出院。


8月前,再次出现呕吐不适,江津白沙镇医院住院,给予对症处理,症状缓解后出院。


7月前,再次出现呕吐不适,遂于江津区中医院住院治疗,完善相关检查诊断为2型糖尿病糖尿病酮症、胆汁反流性胃炎”,予以对症治疗后症状无缓解。


遂于大坪医院高血压内分泌科住院,完善相关检查,诊断为2型糖尿病 糖尿病酮症、急性胃肠炎、幽门螺旋杆菌感染、低钾低钠血症、慢性肾病、右肾局限性积液?血肿?”,给予抑酸、护胃、补液、纠正电解质紊乱等治疗,病情缓解出院。


出院1周后再次出现呕吐、腹痛,再次于大坪医院消化科住院治疗,完善相关检查诊断为“慢性胃炎、2型糖尿病、糖尿病神经痛、右肾脓肿?”,住院期间请泌尿科、疼痛科等相关科室会诊,考虑植物神经紊乱所致,给予抑酸、抗感染、护胃等对症支持治疗后患者疼痛改善出院。


出院后1月再次出现腹痛、呕吐,伴反酸、恶心不适,于四川大学华西医院(急诊科)就诊,完善相关检查诊断为“反流性食管炎、慢性非萎缩性胃炎、2型糖尿病”,给予静脉营养、补液、抑酸等对症支持治疗,因床位紧张后出院转至江津区中医院继续治疗,给予华西医院治疗方案后症状无明显缓解,患者为进一步诊治转入我院


患者本次发病以来,体重下降约10kg


内科查体:全腹软,剑突下及脐周轻压痛,全腹无明显肌紧张及反跳痛,肝脾未扪及肿大,双肾区无叩击痛。双下肢无水肿。




辅助检查


 2018.12.30 重庆市江津区中医院 血糖:16.59mmol/l,糖化血红蛋白10.9%;腹部超声:右肾周低回声区,考虑:局限性积液?血肿?腹部CT:右肾包膜下新月体形低密度影,邻近肾实质密度影不均匀;2.右侧肾上腺体部及内侧支稍增粗。胃镜:胆汁反流性胃窦炎;


2018.1.5 大坪医院 血脂肪酶:61U/l,血淀粉酶正常;血糖17.92mmol/l;免疫蛋白电泳:α2球蛋白12.7%↑,β2球蛋白7.2%↑,γ球蛋白19.3%↑,尿常规:尿糖4+,尿酮体+;糖化血红蛋白11.0%,免疫检验报告:肌酸激酶同工酶(CK-MB) 1.2 ng/ml,肌红蛋白(MYO) 17.9 ng/ml,肌钙蛋白I(cTnI) 0.060 ng/ml↑。2018-3-26 胸部摄片未见明显异常。大便寄生虫(-),胃镜:慢性萎缩性胃炎;C14呼气试验:(+),尿微量白蛋白/尿肌酐145.46mg/g.Cr,尿微量白蛋白31.1mg/l。心电图:窦性心律;T波改变。腹部超声:1.胆囊壁粗糙;2.右肾囊性病变;


2018.2.1 大坪医院 血淀粉酶19.6U/l,全腹部增强CT1.右肾占位性病变,考虑感染并脓肿形成可能性较大,建议进一步检查;2.盆腔CT检查未见明显异常。


2018.2.25 四川大学华西医院 CT上腹部平扫:1.胆囊内密度稍高,胆汁粘稠可能;2.右肾周筋膜稍增厚,炎症?3.扫及层面内结肠气粪影稍多,大便寄生虫筛查(-),隐血(+);胸部CT1.右肺中叶内侧段斑片影及纤维条索影,多系慢性炎症;2.心脏未见增大;全腹部CT:未见明显异常,增强未见积液及游离积气影;胃镜:慢性非萎缩性胃炎伴胆汁反流;反流性食管炎(B级);肠镜:直肠炎;复查大便常规(-);


2019.3.5 重庆市江津区中医院 胃镜:慢性胃窦炎伴糜烂;腹部超声:未见明显异常。




通过上面一大堆的结果,可以看出患者因反复呕吐、腹痛,多次外院就诊,完善了大量的辅助检查,并没有发现明确可以解释患者腹痛、呕吐症状的病因。


内分泌科入院诊断考虑:2型糖尿病 糖尿病性酮症 糖尿病性植物神经病变(胃轻瘫?),为了明确有无酮症酸中毒导致的腹痛、呕吐,完善了血气分析,如下:



患者虽然存在糖尿病酮症,但无酸中毒,无法解释患者的腹痛、呕吐症状。


此外,血气分析发现了患者乳酸2.30mmol/l 升高。


患者有糖尿病病史,常规给患者完善了神经传导速度检查,提示多发性周围神经损害。


因诊断不明确故请消化疾病中心会诊,考虑呕吐待查,建议完善头颅CT、垂体MR、肾上腺皮质醇、促肾上腺皮质醇等相关检查。


激素方面检查均未见明显异常。 


因患者这10月反复住院,花费了很多积蓄,家庭情况也不是很好,因此内分泌科给患者只安排了头颅CT,明确有无颅内病变相关的呕吐,如颅内占位性病变(肿瘤)、颅内血管性病变(脑出血、后循环梗死)、颅内感染(脓肿)、脑积水等。


但通常情况,这些病变可以导致中枢性呕吐,但不会引起腹痛症状!因此,头颅CT找到病因的可能性很小。但是没想到,最后就是这个头颅CT给诊断提供了重要的线索。



头颅CT提示:双侧基底节区及丘脑区钙化灶。(齿状核无钙化灶)


进一步完善甲状旁腺素(PTH)、血钙、磷未见明显异常。


患者还存在其他问题,因此内分泌科请了相关科室会诊。



请会诊记录

会诊级别:科间会诊 

会诊类别:平会诊 

申请会诊时间:2018-04-09 15:05

邀请会诊科室:眼科

会诊病例:姓名:XXX,性别:女,年龄:43岁,科室:内分泌疾病中心,病区:七病房A区,36床,住院号:2018900XXXX

患者病情摘要及诊疗情况:2型糖尿病、糖尿病性酮症、糖尿病性植物神经病变(胃轻瘫?)、慢性胃炎伴糜烂、电解质代谢紊乱、高血压?

申请会诊目的及要求:患者诉视物模糊,特请贵科会诊评估眼底情况。

   医师签名:段姗姗

 

会诊记录

会诊科室名称:眼科

会诊时间:2018-04-09 17:26

会诊意见:

病史敬悉!患者诉双眼视物模糊;专科查体:裸眼视力 右眼 0.5-,左眼 0.3,矫正视力 右眼 0.7+,左眼 0.4,双眼外眼未见明显异常,球结膜无充血,角膜透明,KP-,前房中等深度,瞳孔轻度散大,对光反射迟钝,晶体混浊,左眼晶体皮质明显混浊,眼底:右眼视乳头色稍淡,双眼视杯大,C/D=0.5-0.6,后极部散在小出血点,硬性渗出,A:V1:2,黄斑中心凹反光未见.辅助检查:验光、黄斑+视盘OCT、我科考虑诊断:双眼白内障,双眼糖尿病视网膜病变,双眼大视杯?,双眼屈光不正;建议:1、贵科病情稳定后,血糖、血压稳定(肝肾功基本正常)于我科进一步行眼底FFA检查;2、贵科病情稳定可考虑行左眼白内障手术治疗;3、控制血糖、血压,我科密切随访,谢邀!

会诊医师签名:XXX


请会诊记录

会诊级别:科间会诊 

会诊类别:平会诊 

申请会诊时间:2018-04-23 20:37

邀请会诊科室:耳鼻咽喉科

会诊病例:姓名:XXX,性别:女,年龄:43岁,科室:内分泌疾病中心,病区:七病房A区,36床,住院号:2018900XXX

患者病情摘要及诊疗情况:2型糖尿病、糖尿病性酮症、糖尿病性植物神经病变(胃轻瘫?)、慢性胃炎伴糜烂、电解质代谢紊乱、高血压?

申请会诊目的及要求:患者查声导抗及纯音测试提示感音神经性耳聋可能,特请贵科会诊协助治疗。

   医师签名:段姗姗

 

会诊记录

会诊科室名称:耳鼻咽喉科

会诊时间:2018-04-24 07:52

会诊意见:

 敬悉病史!患者自诉听力无明显下降,无耳鸣,无耳溢液,查体:双侧外耳道通畅,鼓膜完整,标志可。纯音测听提示双耳听力波动在20-30dB之间,轻度下降。声导抗提示双耳“AS”型。我科暂无特殊处理,我科门诊随访,谢邀!

   会诊医师签名:XX



考虑患者存在白内障、神经性耳聋等其他系统疾病。


因头颅CT提示颅内钙化灶,而患者腹痛、呕吐原因不明确,内分科请我科会诊。




请会诊记录

会诊级别:科间会诊 

会诊类别:平会诊 

申请会诊时间:2018-04-19 08:08

邀请会诊科室:神经疾病中心

会诊病例:姓名:xxx,性别:女,年龄:43岁,科室:内分泌疾病中心,病区:七病房A区,36床,住院号:2018900xxxx

患者病情摘要及诊疗情况:2型糖尿病、糖尿病性酮症、糖尿病性植物神经病变(胃轻瘫?)、慢性胃炎伴糜烂、电解质代谢紊乱、高血压?

申请会诊目的及要求:患者顽固性呕吐不适,2018-4-9 CT检查报告:双侧基底节区及丘脑区钙化灶,请结合临床和实验室检查。特请贵科内科会诊。

医师签名:段姗姗



面对这样的会诊申请单,一目了然的提取出2个信息“呕吐+颅内对称性钙化灶”,显然,这二者并没有太多关系。


首先从“呕吐”这个信息入手吧。


在《那些神经病》第7期《顽固性呕吐的青年女性》中,我们分享了以呕吐为主要表现而无腹痛症状的患者最终诊断为NMOSD中的极后区综合征的病例,其中有较全面的总结了与呕吐相关神经系统疾病:



结合患者有腹痛症状,因此少见的情况应该考虑MNGIE(线粒体神经胃肠型脑肌病)、朴啉病、腹痛性癫痫、腹痛性偏头痛等;


接着从“颅内对称性钙化”这个信息入手。




颅内对称性多发钙化的病因

  • 正常(年龄相关)

  • Fahrs病

  • 甲状旁腺功能减退、假性甲状旁腺功能减退、假-假性甲状旁腺功能减退

  • HIV和CMV感染

  • 结节性硬化

  • 代谢性疾病(线粒体脑肌病)

  • 泛酸激酶相关神经变性(PKAN )又称作苍白球黑质色素变性(HSD




如上,如果“呕吐+颅内对称性钙化灶”取二者的交集,那应该考虑线粒体疾病,且MNGIE(线粒体神经胃肠型脑肌病)可能性大。且该患者存在高乳酸血症身材矮小周围神经病变等支持该线粒体疾病的诊断。



MNGIE(线粒体神经胃肠型脑肌病)


罕见病。常染色体隐性遗传,致病基因为TYMP基因,位于染色体22q13.32,目前已发现MNGIE患者存在55个不同突变导致胸苷磷酸化障碍,包括第2-10外显子的37个错义突变、5个缺失突变、3个单核苷酸插入突变以及1个重复突变,及9个内含子9种拼接突变。主要临床表现为胃肠动力障碍(恶心、腹胀、阵发性腹痛、呕吐、腹泻等)、眼肌麻痹、周围神经病、广泛的脑白质病和神经性耳聋,肌肉活检提示线粒体疾病的表现。


图片来源Gramegna LL et al, Cerebral Mitochondrial Microangiopathy Leads to Leukoencephalopathy in Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalopathy.




该患者头颅CT除基底节及丘脑钙化外未见明显异常病变,建议进一步完善头颅MRI检查明确有无脑白质病变。还需要完善乳酸运动试验、针肌电图等检查协助诊断。



会诊记录

会诊科室名称:神经疾病中心

会诊时间:2018-04-19 10:52

会诊意见:

病史敬悉!

    患者有糖尿病病史4年,近10月患者出现腹痛,伴有恶心、呕吐,患者合并白内障、神经性耳聋、糖尿病,查体:精神差,眼球各项运动,双侧鼻唇沟对称,面部痛觉对称,伸舌居中,四肢肌力基本正常,肌张力稍低,腱反射消失,双下肢病理征阴性。辅助检查:血气乳酸2.30mmol/l 升高,肌电图提示多发性周围神经损害,头颅CT提示双侧基底节区及丘脑区钙化灶。患者存在身材矮小,现患者腹部症状无法用消化科疾病解释,考虑患者存在神经系统疾病(如线粒体疾病:线粒体神经胃肠型脑肌病等),建议完善头颅MRI、乳酸运动试验、针刺肌电图、动态脑电图等检查,我科随访,谢邀!

会诊医师签名:王乾成



当然,还需要与卟啉病、腹痛性癫痫、腹痛性偏头痛等相鉴别。因此,除了动态脑电图,建议行临床常用的简单方法“晒尿”试验排除急性间歇性血卟啉病。



头颅MRI提示桥脑有异常信号(延髓背部、四脑室周围无病灶),而脑室旁无白质病变,不支持MNGIE


试图通过头颅MRI发现白质病变,结果无功而返,看到这样的影像时,开始怀疑自己前面所有的思考,也许患者腹痛、呕吐真不是我们神经科的事!


这期间有个插曲,“患者外出完善肌电图、动态脑电图等检查的途中突发面色苍白,牙关紧闭,手足抽搐”,考虑不排除癫痫样发作,这时腹痛性癫痫的诊断又浮现在脑海中。


后面接着完善了针肌电图和动态脑电图,肌电图提示神经源性损害。肌电图未提示肌源性损害,不支持线粒体脑肌病!




动态脑电图未见明显异常,不支持腹痛型癫痫!不支持外出检查时发生癫痫样发作!



运动后10分钟乳酸2.90mmol/l 仍高!但血乳酸高又能怎样,这只是线粒体疾病的一个筛查指标而已!


因为没有了头绪,让管床的珊珊老师还是请消化科指导吧。


消化疾病中心会诊,建议完善胸腹部平扫+增强CT+CTA、胃肠镜、心脏超声、动态心电图,并转消化科进一步诊治。


一开始,患者及其家属因为院外已多次行上述检查,是拒绝再次复查。无奈,疾病的折磨让患者再次选择的相信医生的建议。





然而,全腹平扫+增强CT+CTA、胃肠镜等检查均未发现可以解释患者腹痛、呕吐症状的阳性结果!


消化科最后讨论后考虑功能性腹痛可能。




功能性腹痛综合征又称为慢性功能性腹痛,是指持续或频繁发作的腹痛,病程超过半年,但与胃肠道无关或关系不大的功能性疾病。常伴有其他全身不适感或可出现抑郁、焦虑等心理障碍。病因及发病机制尚不十分明确,可能与内脏敏感性、脑-肠互动致中枢疼痛调控异常及心理异常状态有关。本病属于躯体疼痛性疾病。功能性腹痛综合征须满足以下条件:①持续或近乎持续的腹痛;②与生理行为无关或偶尔有关;③日常活动能力部分丧失;④不符合可以解释腹痛的其他功能性胃肠病的诊断标准。诊断前症状出现至少6个月,近3个月符合以上的诊断标准。




这时,我已经快放弃了神经系统疾病导致患者腹痛、呕吐的想法。然而,内分泌科教授依然坚守着线粒体疾病的可能!



段炼副主任医师查房后指示:患者目前腹痛、呕吐症状反复发作,但院外多次行腹部CT、胃肠镜未见明显异常,考虑假性肠梗阻可能,患者合并糖尿病,胰岛功能较差,身材矮小,合并感音神经性耳聋,双侧基底节区对称性钙化灶,综合上述情况,仍需考虑线粒体神经胃肠型脑肌病可能,可使用辅酶Q10、精氨酸治疗,观察患者腹痛改善情况,遵嘱执行!



当患者头颅MRI没有脑白质病变,MNGIE已经从我的鉴别诊断中排除掉了!


但是患者身材矮小、血乳酸高、糖尿病、白内障、神经性耳聋、周围神经病变、基底节对称性钙化,这分明就是线粒体疾病的特点!




线粒体疾病的常见临床表现

  • 一般情况:宫内发育迟缓、发育不良、身材矮小、乳酸酸中毒、低血糖;

  • 神经系统:以癫痫、卒中样发作、共济失调、复视、周围神经病、语言困难为常见症状。

  • 眼和耳:神经性耳聋、眼睑下垂、进行性眼外肌麻痹、白内障、角膜浑浊、视神经萎缩、色素性视网膜病变;

  • 消化系统:反复发作性呕吐、慢性腹泻、假性肠梗阻、胰腺外分泌功能不全、肝脏肿大、肝功能不全等;

  • 心血管系统:心肌病(肥厚性、扩张性)、传导阻滞、心律不齐、心力衰竭等;

  • 内分泌系统:糖尿病、甲状腺功能低下、甲状旁腺功能低下、生长激素缺乏、肾上腺功能不全等;

  • 肌肉疾病:肌无力、运动不耐受、肌肉萎缩、肌张力低下等。


临床上,患者症状涉及3 个或3 个以上器官的临床症状,往往很难用一个病因解释时,就需要考虑线粒体病可能。




因此,从患者所有的临床表现、生化检查及影像学结果,支持线粒体疾病的诊断!既然MNGIE因没有脑白质病变不支持,那有没有其他类型可以导致呕吐、腹痛症状呢?


—线粒体疾病—


让我们看看线粒体疾病病因、发病机制、分类以及最常见的类型。



线粒体是细胞内的动力工厂。线粒体最重要的功能是利用葡萄糖和脂肪酸,通过电子传递氧化磷酸化生成三磷酸腺苷(ATP)。这一过程有赖于线粒体内膜上的五个酶复合体。这五个酶复合体是由100多个亚基组成的,这些亚基中只有13个是由线粒体DNAmtNDA编码的,而剩下大部分亚基和组装因子则是由DNAnDNA编码。因此,线粒体是半自主细胞器,能够独立合成蛋白质。



线粒体病多数是因mtDNA发生突变,少数是nDNA发生突变,如基因点突变、缺失、重复和丢失,使编码线粒体在氧化代谢过程中所必需的酶和载体发生障碍,不能产生足够的ATP,最终导致线粒体病。




阈值性及异质性


线粒体病的临床表现涉及人体许多系统,单独或重叠出现脑病、听神经病、视神经病、心肌病、糖尿病、肾病、血液病、胃肠肌病、骨骼肌病及周围神经病等。其中的原因与线粒体疾病的异质性和阈值性有关。


阈值效应:线粒体病的主要遗传方式为母系遗传mtDNA点突变所致疾病为母系遗传,编码呼吸链其他亚基的nDNA突变所致的疾病则遵循孟德尔遗传),这是因为受精卵中的线粒体主要来自卵细胞。人体的每一个细胞均含有多个线粒体,每个线粒体含有许多mtDNA,因此每个细胞含有成百上千个mtDNA。若母亲是线粒体病患者,其体内的部分mtDNA是正常的,部分是突变的。在母系遗传时,母亲将其正常的和突变的mtDNA均传给给子代。子代是否发病,这取决于子代个体正常mtDNA和突变mtDNA的比例,仅当突变mtDNA达到某一阈值时,患者才会出现症状。而同一患者不同组织、不同患者相同组织间的阈值都不相同。


异质性:正常mtDNA和突变mtDNA共同处于一个细胞中,这种状态称为异质性。两者的比例在同一个体不同组织、或同一组织的不同细胞间存在相当大的差异,突变的负荷据定了临床是否发病及临床表型


临床异质性:同一遗传位点突变对不同的患者导致不同临床表现,mtDNA异质性特点有关。mtDNA A3243G可导致MELASLeigh综合征CPEOMERRFmtDNA M3697GA不但可导致Leigh综合征,还可导致MELASLHON


遗传异质性:相同的临床表现遗传位点可不同。

 

也正是因为这阈值效应的特点,遗传学方法未检测出异常不可排除线粒体疾病,因为可能存在病变组织的突变率更高,而外周血突变率低的可能。


线粒体疾病分类


由于肌肉和脑组织高度依赖氧化磷酸化等代谢,无论nDNAmtDNA单独缺陷或二者均同时受累,临床出现症状往往是全身性的,只是由于各酶体系缺失受累程度不同而临床表现各有侧重,人为地将线粒体疾病划分为四大类,线粒体肌病(如CPEO)、线粒体脑病(如Leigh综合征)、线粒体脑肌病(如MELAS)、线粒体神经病(如LHON四种类型。


线粒体脑肌病


线粒体脑肌病(ME是一组少见的线粒体结构和(或)功能异常所导致的以脑和肌肉受累为主的多系统疾病。其肌肉损害主要表现为骨骼肌极度不能耐受疲劳,神经系统主要表现有眼外肌麻痹、卒中、癫痫反复发作、肌阵挛、偏头痛、共济失调、智能障碍以及视神经病变等,其他系统表现可有心脏传导阻滞、心肌病、糖尿病、肾功能不全、假性肠梗阻和身材矮小等。


MELAS


为线粒体脑肌病的最常见类型。


青少年发病,也可至中年发病。多为突然发病,少数缓慢起病。临床表现为突发的卒中卒中样表现,如精神障碍、智力低下、肢体瘫痪、皮质盲、癫痫和呕吐等,可有偏头痛病史,一般身材矮小,常有不耐疲劳现象,可有母系遗传家族史,伴有糖尿病耳聋等。在发作期进行脑MRI检查时,T2和DWI序列可清晰地显示沿脑回分布的皮质及皮质下高信号病灶,这种影像学病变与脑血管支配分布不一致。且这种病变经过数月后可完全消失,少部分留有局部脑萎缩;但再复发时,这种特征性改变又可出现在另一部位的皮质。


图片来源 Syuichi Tetsuka et al. Importance of Distinguishing Between Mitochondrial  Encephalomyopathy With Elderly Onset of Stroke-Like Episodes and Cerebral Infarction. J Clin Med Res. 2017;9(9):812-819


总结起来,影像学特征为不符合血管流域、病灶存在多灶性、进展性、可逆性、游走性等特点。


同时,部分患者可有基底节或丘脑钙化,其中30%-70%可出现苍白球钙化。



图片来源 Syuichi Tetsuka et al. Importance of Distinguishing Between Mitochondrial  Encephalomyopathy With Elderly Onset of Stroke-Like Episodes and Cerebral Infarction. J Clin Med Res. 2017;9(9):812-819


但是MELAS临床症状复杂多样,不同国家、不同个体之间的临床症状存在差异,既有共性,也有个性。张哲等总结了190MELAS患者的临床表现,发现神经系统症状非常多见,但是头痛、运动不耐受、偏盲或皮质盲、耳聋、眼外肌瘫痪的发生率略低于欧美患者;非神经系统症状出现的频率与欧美国家患者也存在差异,身材矮小、多毛较常见,而胃肠道症状糖尿病的发生率略低。


发病时血和脑脊液乳酸增高。安静状态血乳酸大于1.8-2.0mmol/l即为异常。特别是运动后乳酸值升高更有意义。血丙酮酸试验可呈阳性。


肌电图多数表现为肌源性损害,少数可以正常或神经源性损害。


呼吸链复合体亚单位活性测定:目前常用的生化指标有呼吸链复合物Ⅰ ~ Ⅴ和辅酶Q10。生化检测结果对进一步行基因检测有着重要价值。


肌肉活检:组织活检是线粒体病诊断的常用方法,皮肤、骨骼肌、肝脏、心肌均可用于检测。GMT染色活检可见肌细胞内线粒体堆积,破碎红纤维RRF),琥珀酸脱氢酶(SDH)染色可见强阳性血管或肌纤维,细胞色素氧化酶(COX)染色阴性肌纤维,以及电镜下的异常线粒体。由于组织异质性,或者活检取材部位为未受累肌肉,MELAS患者肌肉病理也可能阴性。因此病理结果阴性不仍能完全排除MELAS,还需进行基因检测分析。



基因检测:基因检测是确诊线粒体病的金标准。然而mtDNA突变率在不同组织存在巨大差异,需要依据线粒体的类型选择不同组织标本进行检查。目前国内大部分线粒体病基因检测的标本均选择血液,较少采用尿液、毛发和肌肉。


线粒体突变负荷在不同组织的分布不同,肌肉、尿液和毛发等组织高于外周血。尿液中检出突变负荷比外周血高出31%,是最无创且有价值的标本;肌肉检出突变负荷比外周血高出37%,且不随年龄变化,是稳定性最好的检测标本。


80%MELAS患者是由mtDNA(线粒体DNA)第3243位点发生AG的点突变(A3243G)所致。并且这种突变已经被报道在接近2%的成人糖尿病患者中出现。糖尿病是线粒体疾病的共同特征,这种情况下常被称为线粒体糖尿病。


图片来源 赵玉英教授 齐鲁医院 《常见的成人神经系统遗传代谢病》



从上面的资料可以看出,MELAS可以有呕吐症状,但腹痛症状少见!而该患者腹痛呕吐症状均有,但呕吐症状似乎更严重!


看到这里,更坚定了线粒体疾病的诊断,接着和内分泌科老师商量外送基因检查。但患者因家庭条件和近10个月各大医院四处诊治,已花了不少费用,也磨灭了战胜疾病的信心。




就在患者想放弃的时候,内分泌科锻炼教授凭着对患者的同情和对疾病的探索慷慨的伸出了援助之手,让我感受到了疾病无情人有情的温暖。因为当时考虑已经排除了MNGIE的可能,因此只完善了mtDNA的基因检测,未行nDNA基因检测(后核基因外送阴性)。


经过一个月的漫长等待,结果总有出来了,正是那个线粒体疾病最经典的突变位点A3243G!阳性的结果让我们觉得找到疾病的真凶,大家感到甚是欣喜!




看到后面的解读,原来MELAS可以有腹痛症状!


但这位患者无卒中样发作,无明确的癫痫发作(患者病程中有一次不确切的癫痫样发作,当时发作后如果复查头颅MRI会不会有颞枕叶的病灶出现呢?),没有皮层颞顶枕叶病灶,只有腹痛、呕吐症状能诊断MELAS吗?仅凭基因阳性结果,能诊断为线粒体疾病吗?


经常学习天坛医院王新高教授的公众号《老王看病》,在他20184月至6月连续8期讲解了线粒体疾病,收获颇多,让我了解线粒体疾病的复杂性,真的是未知的太多太多!因此,线粒体疾病没有那么简单,千万不要看到报告中有个突变位点就欣喜若狂,只有基因型与临床表现、生化检测、病理活检、遗传方式符合,家系验证对应得上才是真位致病位点!


于是厚着脸皮请教了王教授,也得到了王教授的不吝赐教。


(会诊时不仔细,没有注意到患者轻度神经性耳聋的存在)


再次联系患者,告知目前诊断考虑线粒体脑肌病,需要进一步完善肌肉活检明确,必要时完善呼吸链复合体亚单位活性测定,但因为经济原因,也可能存在放弃治疗的念头,患者拒绝了我们的建议,这也让我们的2018留下的深深的遗憾和这个不完美的诊断!如果有了一个肌肉活检,哪里还用得着去管AQP4抗体的阳性与否!


2个月后的某一天,读到了华山医院章悦老师公众号推送一篇文章:



这时,又让我想起这个病例,想起了这个曲折中夹杂着温暖的故事,但最终给我留下的除了遗憾还是遗憾......


2019的病例不能再只有基因没有病理的尴尬与遗憾!


敬请期待下期新春第一篇《时间是最好的老师》,病史跨越10余年,这次的诊断不留遗憾!

 

参考文献:

1. 中华医学会神经病学分会。中国神经系统线粒体病诊治指南。中华神经科杂志。201512月第48卷第12期。

2. 章悦。铁肩担道义。章悦的公众号。

3. 吴江等。神经病学全国高等学校教材,人民卫生出版社,20156月第3版第1次印刷。

4. Syuichi Tetsuka et al. Importance of Distinguishing Between Mitochondrial  Encephalomyopathy With Elderly Onset of Stroke-Like Episodes and Cerebral Infarction. J Clin Med Res. 2017;9(9):812-819

5. 许二赫等。线粒体神经胃肠型脑肌病。中风与神经疾病杂志-2011.28(9).850-852

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精彩回顾

顽固性呕吐的青年女性

可遇而不可求的发作性疾病

心肺复苏术后的双下肢无力

以急性复视为临床表现的青年患者

一位伟大的模仿者 两例特殊的脑炎

这种延髓梗死可别漏诊了!

这例脑梗,90%的医生没见过

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