为什么肿瘤免疫治疗会发生抵抗

      免疫检查点分子的发现，如CTLA-4、PD-1/PD-L1，开启了肿瘤免疫治疗的新篇章，CTLA-4抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤抑制和生存获益方面体现了良好的疗效。然而，临床治疗中发现一部分人并不能从免疫治疗获益，表现为免疫治疗无反应，或出现耐受，或复发，这种情况被称之为免疫抵抗。如何从分子机制方面解释免疫抵抗的发生，以及对出现免疫抵抗的肿瘤患者如何调整治疗策略，是肿瘤免疫治疗亟需解决的重要问题。

 

       肿瘤免疫治疗与多种细胞和分子相关，其中最重要的环节是肿瘤特异性杀伤T细胞与肿瘤细胞的识别，那么，肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）的浸润程度以及免疫识别分子（如PD-1/PD-L1)的表达水平将会影响免疫治疗的疗效，而这也与免疫抵抗的发生相关。不同肿瘤或同一肿瘤不同发展阶段在这些免疫学特征具有不同的表现，因此可以据此进行免疫抵抗的探究，具体分为以下3种，如图1：

 

• Target-missing resistance：肿瘤不具有免疫治疗作用的靶点，如PD-L1不表达，一个可能的解释是涉及肿瘤免疫杀伤调节的细胞因子表达水平下降，具体机制仍在探究中。

  
  

• Primary resistance：肿瘤具有免疫治疗作用的靶点，同时肿瘤组织存在T淋巴细胞浸润，但肿瘤对免疫治疗无反应。

• PD-L1表达水平低：由于PD-L1表达水平与肿瘤特异性杀伤T细胞的效应强度有关，尽管部分肿瘤存在PL-L1表达，但低水平的表达不足以诱发足够强的免疫杀伤作用，因而表现出免疫治疗无效。

• T细胞识别障碍：T细胞与肿瘤细胞的识别涉及众多调控分子， 如MHC I/II、TAP-1/2，它们在介导肿瘤抗原提呈环节发挥至关重要的作用，这些分子表达水平的下降将直接影响T细胞对肿瘤细胞的识别。

• TIL成分异常：尽管一些肿瘤可见淋巴细胞的浸润，但其中的细胞成分如CD4+T细胞、NK细胞、NKT细胞、B淋巴细胞、Treg细胞、γδT细胞，在这些肿瘤浸润的程度远不如那些对免疫治疗具有良好反应的肿瘤。

  
  

• Acquired resistance：肿瘤对免疫治疗具有反应并且达到完全缓解或部分缓解标准，其后出现肿瘤复发。

• PD-L1表达水平下降：最可能的解释是肿瘤PD-L1表达水平下降，导致其诱导的T细胞效应强度下降。

• 抗原提呈调节分子：如JAK1、JAK2、STAT1、TIM-3等分子表达水平下降，肿瘤抗原提呈受阻，使得免疫治疗效果下降。

图1 肿瘤免疫抵抗分类

      肿瘤免疫治疗涉及多种细胞、多种分子，由于缺乏可靠的分子对其疗效进行评估，目前对于免疫抵抗的发生机制仍不清楚，需要更多深入的研究进行阐述。免疫抵抗机制的研究，将对肿瘤免疫治疗的疗效评估及临床用药起着重要的指导作用。

 

参考文献

Tae Kon Kim, Roy S. Herbst, Lieping Chen.Defining and Understanding Adaptive Resistance in Cancer Immunotherapy. TrendsImmunol, 2018 Aug 39(8): 624-631.