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撰文丨兮 责编丨迦溆 慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia, CLL）是一种常见于老年人以CD19+ CD5+B细胞克隆性增多为特点的白血病。与CLL相关的突变有很多，其中最常见的一种突变为SF3B1基因突变【1】，但目前为止SF3B1在CLL发病中的机制仍不清楚。 2019年1月31日，美国Dana-Farber癌症研究所的Lili Wang团队与Catherine J. Wu团队合作通过特异性在B细胞中表达Sf3b1-K700E突变和敲除DNA损伤应答基因ATM构建了小鼠CLL模型，揭示了Sf3b1-K700E突变与ATM缺失在CLL发病中的作用。该工作以A Murine Model of Chronic Lymphocytic Leukemia Based on B Cell-Restricted Expression of Sf3b1 Mutation and Atm Deletion为题发表在了Cancer cell上【2】。 具体来说，研究者利用Cd19-Cre小鼠与Sf3b1fl/+小鼠构建出特异性在B细胞内表达Sf3b1-K600E杂合性突变小鼠，并通过RNA-seq发现小鼠中的剪接异常与CLL患者携带有SF3B1突变基本一致。但是发现突变的B细胞相对于正常B细胞凋亡率升高、细胞分裂减少、生长受到抑制，即单一SF3B1突变可导致细胞衰老但并不能诱导CLL的产生。 由于CLL病人细胞内SF3B1突变常伴有del（11q）【3】，因此研究者推测11q上的基因与SF3B1共同参与了CLL的发病。鉴于ATM位于11q并参与了调节细胞衰老，研究者构建了Cd19-Cre+/-Sf3b1fl/+Atmfl/+双突变小鼠发现Atm杂合性缺失改善了Sf3b1突变导致的细胞衰老。接下来研究者发现双突变小鼠中大约9%的小鼠可以发展为CLL（DM-CLL），24月龄DM-CLL小鼠中外周血B细胞增加到了30-50%，利用移植实验进一步确认了DM-CLL。为深入了解SF3B1、ATM与CLL的关系，研究者利用RNAseq发现DM-CLL小鼠中被错误剪接的基因富集在DNA损伤反应通路，利用蛋白质组分析发现DM-CLL小鼠中BCR信号通路紊乱，同时对BTK抑制剂（如ibrutinib）敏感性增加。 总之，这项研究证明了单独SF3B1突变并不能导致CLL的发生，但是却能够改变细胞状态，为CLL的发生提供“土壤”。当遇到ATM缺失时，基因组不稳定性增加，细胞可以躲过更多的细胞检查点，从而导致CLL的发生。同时这项工作为研究CLL不同突变提供了新的角度，该CLL模型小鼠的建立也可用于药物研究与筛选。 制版人：珂 参考文献 1. Dohner, H., Stilgenbauer, S., Benner, A., Leupolt, E., Krober, A., Bullinger, L., Dohner, K., Bentz, M., and Lichter, P. (2000). Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med. 343, 1910–1916. 2. Shanye Yin, Rutendo G. Gambe, Jing Sun, ..., Ruben D. Carrasco, Catherine J. Wu, Lili Wang. (2019). A Murine Model of Chronic Lymphocytic Leukemia Based on B Cell-Restricted Expression of Sf3b1 Mutation and Atm Deletion. Cancer Cell. 3. Nadeu, F., Delgado, J., Royo, C., Baumann, T., Stankovic, T., Pinyol, M., Jares, P., Navarro, A., Martin-Garcia, D., Bea, S., et al. (2016). Clinical impact of clonal and subclonal TP53, SF3B1, BIRC3, NOTCH1, and ATM mutations in chronic lymphocytic leukemia. Blood 127, 2122–2130. |
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