药用组合物的制作方法

专利名称：药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于药物传递的组合物。更具体地说，本发明涉及包含有渗透促进剂(permeation enhancer)的药用组合物，所述渗透促进剂为一种能够增加药用化合物通过指甲和/或膜的通道的速率的物质。
对本发明的描述开始于其对手指或脚趾指甲的真菌感染的治疗的用途。然而应该明确，本发明也可以用于如下所述的其它应用中。
甲癣是一种指甲的真菌感染，这种感染影响着7-8％的北美人口，包括年龄在40到60岁的成人的15到20％和超过60岁的成人的25到40％。除了其它不良作用之外，甲癣可导致指甲增厚且变色，并可导致指甲缺少或损坏、疼痛、循环减弱以及行走困难。
过去，甲癣的治疗包括诸如去除所述指甲的感染部位或去除整个指甲这些方法。然而，这种治疗方法可能对指甲造成永久性损害，而且如果所述指甲重新长起来时，可能会以畸形形状生长。另外，指甲的去除并不能保证完全根除甲癣。
指甲去除法的替代方法优选通过各种抗真菌剂的使用治疗甲癣。传统上，这类抗真菌剂通过口服给予。给药之后，所述药物向全身移动，其中有少量药物到达靶区域并通过甲母质穿透所述指甲。然而口服给药的不利之处在于，这种给药对脚癣约需12周而对手指甲的甲癣约需6-8周的延长治疗。这样的延长治疗将增加治疗成本并降低病人的依从性。另外，口服治疗可引起中毒、胃肠刺激、恶心、不利的药物对药物间的相互作用、药物引起的皮疹以及其它不良的副作用。而且，口服治疗中常可遇见吸收和代谢的速率变化。
治疗甲癣的另一种方法包括局部给予含有抗真菌剂的组合物。这正是本发明所涉及的治疗方法。开发报告已知通过给指甲应用含有抗真菌剂如克霉唑的药用组合物治疗指甲的真菌感染。所述药用组合物以典型的指甲油的形式存在，如美国专利第5,264,206号中所述。然而这种指甲油在甲癣的治疗中仅取得有限的成功，因为抗真菌剂不能特别有效地穿透所述指甲和指甲周围的皮肤以及所述指甲的下层(“甲床”)。
已经提出在所述药用组合物中加入渗透促进剂以改善抗真菌药物向靶区域的传递。例如，美国专利第5,346,692号公开了含有抗真菌剂和作为渗透促进剂的脲的指甲油组合物。然而脲通过分解和分裂所述指甲或皮肤以发挥使抗真菌剂渗透到指甲的深层和甲床的作用。因此，脲的应用对指甲和膜造成了损害。
另一个通过将组合物应用于指甲以治疗甲癣的组合物公开于美国专利第5,814,305号中。这个组合物包括(A)至少部分可溶于水的抗真菌剂；(B)亲水性渗透促进剂；(C)水；及(D)乙醇。优选将烯丙胺族的抗真菌剂如盐酸特比萘芬和盐酸萘替芬用于’305号专利的组合物中。所述专利公开了对下述亲水性渗透促进剂的应用二醇类、乙二醇二醚(glycol diethers)、己内酰胺、二甲基异山梨醇、异亚丙基甘油、二甲基咪唑烷酮、N-甲基-吡咯烷酮-2、吡咯烷酮-2、乳酸乙酯和聚氧乙烯化甘油酯。与’305号专利所述组合物的应用有关的缺点是使用了亲水性传递系统且大多数抗真菌剂，尤其是吡咯是亲脂性的。亲脂性的促进剂在促进药用组合物在膜层和指甲中的吸收方面已经显示比亲水性促进剂更有效。而且，由于亲脂性抗真菌剂具有更快向膜层渗透的倾向，因此优选亲脂性抗真菌剂。
本发明提供可以将其应用于指甲以达到治疗罹患真菌感染的指甲和甲床的目的改进组合物，也可以将其用于其它应用中。
发明概述根据本发明，提供了一种组合物，它包括(A)药用化合物；(B)膜-相容性渗透促进剂；及(C)高分子成膜剂。
此外，本发明还提供特别适于治疗指甲疾病的组合物，该组合物含有以碳氢化合物为基质的液体指甲油，这种溶液含有(A)药学有效量的抗真菌剂；(B)可增强抗真菌剂渗透膜或指甲的有效量的膜-相容性渗透促进剂；(C)在膜或指甲上可形成粘附的高分子薄膜的有效量的高分子成膜剂和(D)可形成所述溶液的溶剂。
本发明的另一方面是提供通过机体的指甲或膜向机体给药的方法，包括(A)向所述指甲或膜应用含有药用化合物、膜-相容性渗透促进剂和高分子成膜剂的液体组合物；(B)使所述液体组合物形成粘附于指甲或膜的固体薄膜(film)；以及(C)将所述薄膜维持在指甲或膜上一段时间，使其足以通过该指甲或膜向机体传递药用化合物。
本发明的再一方面是提供形成含有药用化合物及促进剂的固体粘附性薄膜的方法，因此该方法包括(a)提供溶解了药用化合物、促进剂和高分子成膜剂的溶液，所述溶液含有共溶剂，该共溶剂包括(i)用于所述促进剂的高挥发性溶剂，促进剂在其中是高度可溶的；以及(ii)低挥发性溶剂，所述促进剂在其中几乎不溶解；和(b)将所述可溶性溶液应用于指甲或膜上；(c)通过使高挥发性溶剂以比具有低挥发性的溶剂快的速率蒸发，将所述溶液形成含有所述药用化合物和促进剂的固体薄膜；以及(d)干燥形成的薄膜。
从下面的讨论中应该理解，本发明提供的重要的优点在于可将它有效用于治疗机体疾病，如甲癣或其它真菌感染、细菌感染和炎症。发明详述本发明的组合物含有药学有效量的药用化合物。本质上，任何能够经皮传递的药用化合物都可应用本发明的实践。所述化合物可以是治疗性的或预防性的。可被用于本发明实践中的药用化合物的实例包括局部有效的药物，如抗炎症的皮质类固醇；抗细菌剂；抗病毒剂；以及局部抗肿瘤剂，如5-氟尿嘧啶或其它的氟化嘌呤、胞嘧啶和嘧啶类似物。
在本发明的实施方案中应用了抗真菌剂。所述组合物含有能够治疗位于指甲和/或甲床的感染的药学有效量的抗真菌剂。本质上，可使用任何合适的抗真菌剂。所述抗真菌剂也可以与抗炎药和/或其它抗微生物剂，例如抗细菌剂或抗病毒剂联合存在。
已知抗真菌剂可在多个方面发挥作用。例如，一类抗真菌剂通过破坏真菌细胞膜的膜-结合酶系统的功能而发挥作用。这类抗真菌剂的实例有吡咯类，例如噻康唑、益康唑、咪康唑、特康唑；克霉唑、联苯苄唑、butaconazole、氯登妥因、氯米达唑、氯康唑、恩康唑、芬替康唑、异康唑、酮康唑、奥莫康唑、硝酸奥昔康唑和硫康唑。
还已知另外一类抗真菌剂通过抑制氧化角鲨烯环化酶(oxidosqualene cyclase)，由此制止或阻止必需的麦角固醇的形成而发挥作用。这类抗真菌剂的实例有烯丙胺类，例如特比萘芬和萘替芬。
还有一类抗真菌剂通过损害真菌细胞膜的完整性而发挥作用；这类抗真菌剂的实例有环吡司。
也可应用通过多种作用模式发挥杀真菌或制真菌作用的药物的抗真菌剂，例如，阿莫罗芬、灰黄菌素、制真菌素、两性霉素B。
克霉唑和氟康唑是用于本发明实践中的优选抗真菌剂。
所述药用化合物在该组合物中以药学上的有效浓度存在，该浓度可以由本领域的那些普通的技术人员决定。优选所述浓度不超过在所述组合物中保持可溶性的最大量，而且可迅速地确定参数。至于指导路线的方针，相信大多数申请将涉及所述药用化合物以占该组合物的约0.1％到15％重量的量使用。优选所述化合物的量约为所述组合物的1％到10％重量，更优选为该组合物的约1％到8％重量，而最优选为该组合物的约2％到5％重量。
所述组合物还含有能够增加药用化合物通过指甲和/或膜(即机体组织层，例如皮肤)的传递速率的膜-相容性渗透促进剂。所述术语“膜-相容性渗透促进剂”表示可增加药用化合物通过指甲/膜的传递速率但不伴随损害的化合物。
已知其它促进剂通过包括水解、角质层分离、变性的机理或其它有损指甲或膜的倾向的机理来发挥功能。这类促进剂的实例包括脲、含巯基的氨基酸、烷基亚砜、以及有关化合物，它们通过分解、提取或破坏指甲或膜而发挥功能，以使所述药用化合物渗透到所述膜的深层。
可将本发明的膜-相容性渗透促进剂安全地应用于所述膜或指甲而不会引起膜或指甲的损害。
本质上，任何膜-相容性渗透促进剂或促进剂的混合物均可在本发明的实践中应用。优选的膜-相容性促进剂为亲脂性促进剂，它可通过插入膜而使细胞膜更具渗透性。这类亲脂性促进剂的实例包括烷基酯类，例如，十四烷酸异丙酯和十四烷酸十四烷基酯。
特别优选的一类膜-相容性渗透促进剂的的实例是在Hsieh(转让给本发明的同一受让人)的美国专利第5,023,252号到中描述的那些化合物，所述化合物具有结构式I。 式I其中X和Y是氧、硫或下面结构中的亚氨基基团 或者＝N-R，条件是当Y是亚氨基，X是亚氨基，以及当Y是硫，X是硫或亚氨基时，A是具有下面结构的基团 其中X和Y如上所定义，m和n是1到20的整数而且m+n的总和不大于25，p是0或1的整数，q是0或1的整数，r是0或1的整数，而R、R1、R2、R3、R4、R5以及R6各自独立为氢或具有1到6个碳原子的烷基，这些烷基可以是直链或分支的，条件是R1到R6中只能一个为烷基，且条件是当p、q和r是0以及Y是氧时，那么m+n至少是11，并且进一步的条件是X是亚氨基，q等于l，Y是氧以及p和r是0时，那么m+n至少是11。为了方便起见，本文将上述式I的促进剂称为“大环促进剂”。
大环促进剂除了它们的“促进”特性外还具有几种所需的特性。例如，它们具有与本发明的组合物中的其它成份一起形成稳定的匀相溶液的能力以及在由所述组合物形成的薄膜中发挥塑化剂和流化剂的作用。这样通过使薄膜变柔顺改善了薄膜的性能特性。这是令人惊讶的，因为优选的促进剂化合物，例如氧杂环十六烷-2-酮在室温下是固体的。然而，本发明的液体组合物(所述促进剂溶解于其中)可以形成澄清而有弹性的固体高分子薄膜。此外，通过连续应用所述薄膜可使该薄膜再增溶(resolubilized)，以提供连续的、重新补充的传递系统而不致使药用化合物不连续或中断。
本领域的技术人员应该认识到，优选将渗透促进剂与包含在组合物中的具体的药用化合物一起应用。特别优选的用于本发明实践中的膜-相容性渗透促进剂是氧杂环十六烷-2-酮、muscove、香猫酮和环十五酮。
在所述组合物中的膜-相容性渗透促进剂以有效增强待传递的药用化合物通过指甲和/或膜的渗透作用的浓度存在。熟练的技术人员可以容易地确定“有效量”。为指导性的目的，相信大多数应用将包括使用约占组合物的约1％到25％重量，优选组合物的5％到20％重量的量的膜-相容性渗透促进剂。
所述组合物还含有高分子成膜剂或成膜剂的混合物。基本上，可以使用能形成薄膜的任何聚合物，药用化合物从所述薄膜可以传递到指甲或膜(如甲床)中。例如，可应用已知在经皮的药物传递中使用的包藏和半包藏聚合物(semi-occlusive polymers)。因为最主要的目的是药物传递，甚至于那些因为不够理想的化妆性能而为化妆的最终使用排斥的聚合物也可应用于本发明的实践中。
合适的高分子成膜剂的实例包括丙烯酸、丙烯酸酯的聚合物及其共聚物；异丁烯酸、异丁烯酸酯的聚合物及其共聚物；醋酸乙烯酯的聚合物及其与丙烯酸和丙烯酸酯的共聚物；甲基乙烯基乙醚与马来酸、马来酸烷基酯的共聚物，及其组合；乙烯基吡咯烷酮与苯乙烯的共聚物；聚(丁酸乙烯酯)；聚合的纤维素衍生物如邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、硝酸纤维素、硫酸纤维素、乙基纤维素和醋酸纤维素；醋酸乙烯酯与马来酸丁酯和醋酸异龙脑酯的三元聚合物；乙烯基己内酰胺与乙烯基吡咯烷酮和异丁烯酸二甲基氨基乙酯的三元共聚物。可应用固体的成膜剂，例如，配制本发明的组合物的粉状物形式。此外，组合物也可以配制为乳液使用的形式。
优选的高分子成膜剂的实例包括含有季铵的丙烯酸酯；已知为异丁烯酸铵(ammonio methacrylate)共聚物的异丁烯酸酯的共聚物，例如丙烯酸乙酯-氯化[2-(异丁烯酰氧基)乙基]三甲铵-异丁烯酸甲酯共聚物；以及烷基化的聚(乙烯基吡咯烷酮)的取代的共聚物。由于这些高分子成膜剂显示出优越的粘附性、耐水性和坚硬性，因此，优选这些高分子成膜剂。特别优选那些已在管理机构注册的药用的高分子成膜剂，包括但不限于欧洲或美国药典，以及日本药用赋形剂大纲。
所述高分子成膜剂以可在膜或指甲上形成粘附性聚合薄膜的有效量存在。对于任何具体的应用都可容易地确定用量。为了指导性的目的，相信大多数应用将包括使用占组合物的约0.1％到35％重量，优选约5％到35％重量，而更典型和最优选占组合物的约10％到25％重量的量的高分子成膜剂。
所述组合物还含有将这些成份液化的溶剂。基本上可以使用适合用于本发明的组合物的溶媒的任何溶剂或溶剂的组合。这些溶剂的实例包括醇、酯、醚、芳烃、醛、酮、一-甘油酯、二-甘油酯和三-甘油酯等。
相信将在本发明的实践中使用最广的溶剂是乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醇、丙酮、甲乙酮、甘油三乙酸酯、三丙酸甘油酯、二甘醇一乙醚和乙酸异丙酯，及前述的两种或更多种的混合物。由于乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醇、甲乙酮和丙酮在应用时容易蒸发和干燥，因此它们为优选的溶剂。
所述溶剂以足以溶解将被液化的成份(例如，固体高分子成膜剂以及其它成份)，而不产生不满意的干燥时间或薄膜性质的量存在于组合物中。为了指导的目的，相信大多数应用将包括使用占组合物的约30％到80％重量，而更典型和更优选占组合物的约40％到70％重量的量的所述溶剂。
在形成本发明范围内的优选组合物中，在组合物包含的具体药用化合物、促进剂、成膜剂和溶剂的筛选中，有几个因素应该考虑。优选的组合物是能够以这样一种方式形成固体薄膜的组合物，以便使药用化合物和促进剂在固体薄膜部分中的浓度相对较高，而该固体薄膜与表面，例如指甲表面接触，在其上形成固体薄膜。
作为背景资料，注意到将术语“逸度”用于表示溶液中溶质的脱逸倾向的量度标准并且所述溶质的逸度遵循理想状态的Henry’s定律。可应用多种方法以增加药用化合物和促进剂的逸度，即，增加其在所需部位的浓度。
例如，就药用化合物而论其本质是碱性的，与其联合应用的高分子成膜剂本质上最好也是碱性的。这类碱性的化合物由于与其有关的正电荷间而倾向于相互排斥，因而增加了药用化合物的逸度。具有碱性部分或官能度的高分子成膜剂的实例有丙烯酸盐共聚物，例如，那些具有交替分布(intermittently distributed)的二甲氨基官能度的丙烯酸盐共聚物。可用来增加药用化合物和成膜剂的逸度的另一种方法是加入碱性化合物，例如，Tris氨基或三乙醇胺的溶液。
至于酸性类型的药用化合物的应用，例如，酸性抗真菌剂如环吡司，在这里可用作其本质上是酸性的高分子成膜剂。具有酸性官能度的成膜剂的实例有丙烯酸或异丁烯酸的聚合物或共聚物，例如，这些酸与其酯的共聚物。
下面是增加渗透促进剂的逸度的方法的描述。所述方法包括配制含有溶于挥发性溶剂(例如，具有足够的蒸气压使其在应用后5分钟内即蒸发的溶剂)的渗透促进剂以及较低挥发性的溶剂(渗透促进剂在其中只有有限的溶解度，例如，最大为5％重量的溶解度)的组合物。这类组合物含有渗透促进剂的共溶剂。在从该组合物形成薄膜时，相对于保留(但只是暂时的)于组合物中的较低挥发性的溶剂，所述挥发性溶剂优先蒸发。当这种情况发生时，即增加了所述渗透促进剂的逸度。在蒸发更高挥发性溶剂(渗透促进剂在其中为高度可溶性的)时增加渗透促进剂的逸度的共溶剂包括，例如，丙二醇。
用于增加药用化合物(例如抗真菌剂，它在水中只有有限的溶解度)和具有相当高的疏水性的渗透促进剂(比药用化合物更有限的水溶性)两者的逸度的示例性方法是在所述组合物中包括，例如总计最多可占组合物的约20％重量，优选约1％到10％，且最优选占组合物的约3％到7％重量的水。
前面的描述提供了示例性的方法，可应用这些方法最大限度地释放所述药用化合物和促进剂或提供组合或独立的各组分间的逸度的更合适的增加和减少。因此，本发明提供一个方法，通过该方法，上述组分中的任一种或二者的释放速率可设计为用于药物的缓释、控释或直接释放。
所述组合物中可包括一或多种增塑剂以便赋予由该组合物形成的薄膜所需的性质。在选择增塑剂及其用量时，无论所述渗透促进剂是否存在于组合物中都应该考虑到其具有的塑化性质。基本上可使用任何增塑剂。增塑剂的实例有丙二醇、二甘醇一乙醚、丙二醇一丙醚、聚乙烯和聚(丙二醇)、甘油三乙酸酯、三丙酸甘油酯、海狸油、樟脑、邻苯二甲酸酯、特别是邻苯二甲酸二丁酯和邻苯二甲酸二乙酯、苯甲醇、苯乙醇和N-甲基-2-吡咯烷酮，以及前述的两种或更多种的混合物。如本领域已知的，所述增塑剂应该与用于本组合物中的高分子成膜剂相匹配。
相信最广泛用于本发明的实践中的增塑剂将是丙二醇、二甘醇一乙醚、聚乙烯和聚(丙二醇)、甘油三乙酸酯和三丙酸甘油酯，以及前述的两种或更多种的混合物。其中丙二醇是优选的增塑剂。
所述增塑剂以足够向由所述组合物形成的聚合薄膜提供所需塑化性质的量存在。为了指导的目的，相信大多数应用将包括使用占组合物的约1％到25％重量，更典型地占组合物的约1％到10％重量的量的增塑剂。
所述组合物还可包含其它行业内认可的(art-recognized)量的行业内认可的成分。可应用着色剂，例如，颜料、色素、色淀、珠光颜料(pearl gloss dye)或色素，如二氧化钛等。其它成分包括胶体稳定剂、紫外线稳定剂、抗菌或抑菌的物质如季胺类抗微生物剂(例如，西波林和苯扎氯铵)、抗氧化剂，如丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、对羟基苯甲酸酯、维生素E及其衍生物、抗微生物螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)和柠檬酸，以及中和剂，例如TRIS氨基、三乙胺、三乙醇胺、2-甲基-2-氨基-1-丙醇、柠檬酸和山梨酸。
将本发明的组合物象任何能够形成固体薄膜的常规组合物一样施用于所述膜或指甲上。从组合物的多层涂层可形成薄膜。当所述溶剂蒸发以及潮湿的薄膜干燥并形成下层薄膜后可典型地施用一或多层连续的涂层。可能需要周期性的替换所述薄膜以维持所需的药物剂量方式。
优选液态组合物的各组分之间是彼此相容的，以使其在应用结果的前后形成澄清、不模糊的薄膜。所述薄膜优选在每次连续应用时都保持澄清和无浑浊。所述薄膜的澄清度为抗真菌剂和渗透促进剂所需分子处于玻璃态，并且没有结晶的指征；否则所述分子可能会停止移动而不能到达预定的靶子，即感染的指甲和膜。这种“冷流”状态对以有效的方式重新调节感染(remediation)是重要的。
从上述讨论可以认识到，本发明提供了重要的优点，即它可有效用于治疗身体疾病如甲癣或其它真菌感染、细菌感染和炎症。
实施例以下实施例是本发明的组合物的示例性说明。组合物中含有的各成分的浓度以相对于组合物总重量的重量百分比给出。
实施例1至5是本发明的抗真菌指甲油的实施例。在下面的实施例中，将高分子成膜剂(粉末或颗粒的形式)溶于溶剂中，同时在室温下用机械搅拌。在成膜剂溶于溶剂后，搅拌下加入每种均为固体形式的药用化合物和渗透促进剂。在所述药用化合物和渗透促进剂溶解后，加入增塑剂和水。然后搅拌整个混合物直至均一。实施例1Wt.％克霉唑，USP(Sifavitor) 4％Eudragit RL 100粉末(Rhm)成膜剂(丙烯酸15％乙酯、异丁烯酸甲酯、三甲铵乙基异丁烯酸酯共聚物)氧杂环十六烷-2-酮(Firmenich)-渗透促进剂15％丙二醇，USP-增塑剂 5％乙醇，USP-溶剂(200proof) 58％水 3％对六(6)个大足趾患有甲癣、指甲表面至少有33％感染的病人，每晚用约20-30mg含有实施例1的组方的指甲油治疗一次。每天应用该治疗，连续七天。在每周一个周期的第七天将所述指甲油通过用70％异丙醇溶解而除去。此后，重复所述周期120天。60天之后，在所有病例中观察到有本质的改善。所有病例的指甲变得澄清、坚硬，并且变色逐渐消失。治愈从表皮开始到末梢指甲。在治疗开始的120天内，所有病例都达到完全治愈，即指出现完全正常的指甲。令人吃惊地，两名经历了指甲疼痛和触痛的病人在开始治疗的一个月内，所述疼痛和触痛消失了。实施例2Wt.％氟康唑(Quimica Sontética，SA)2％PVP/VA S-630(ISP)粉末成膜剂(乙烯基 18％吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物)氧杂环十六烷-2-酮(Firmenich)-渗透促进剂 14％丙二醇-增塑剂4％乙醇，USP-溶剂(200proof) 57％三丙酸甘油酯-增塑剂 1％甲基-2-氨基-I-丙醇-中和剂1％水 3％实施例3Wt.％克霉唑(Sifavitor)4％Eudragit PO(Rhm)颗粒-成膜剂(丙烯酸乙 15％酯、异丁烯酸甲酯、三甲铵乙基异丁烯酸酯共聚物)氧杂环十六烷-2-酮(Firmenich)-渗透促进剂 15％丙二醇，USP-增塑剂 5％乙醇，USP-溶剂(200proof) 58％水 3％实施例4Wt.％特康唑(Quimica Sintética，SA) 4％GantrezMS-955(ISP)粉末-成膜剂(2-丁烯二15％酸一丁酯、乙烯基甲醚共聚物)环十五酮(Firmenich)-渗透促进剂 5％聚乙二醇(MW 400)-增塑剂 5％乙醇，USP-溶剂(200proof)58％水 3％实施例5Wt.％氟康唑(Quimica Sintética，SA) 5％PovidermTMSK3(ISP)粉末-成膜剂(2-吡15％咯烷酮、1-乙烯基-、均聚物)氧杂环十六烷-2-酮(Firmenich)-渗透促进剂 15％聚乙二醇(USP)-增塑剂10％乙醇，USP(190proof)-溶剂55％水 3％下一个实施例是对凝胶形式的本发明组合物的示例性说明。实施例6Wt.％克霉唑 1％Carbopol 980 NF(BF Goodrich)粉末-成膜剂 3％和增稠剂氧杂环十六烷-2-酮(Firmenich)-渗透促进剂 4％丙二醇-增塑剂5％甘油-增塑剂和湿润剂 3％乙醇，USP-溶剂(200proof) 66％三乙醇胺，NF-中和剂 适量至pH5.5水，试剂级 17％将实施例6的凝胶应用到在标准的Franz细胞装置(体外)中的已切除的豚鼠皮肤或作为在预先通过刮屑制备的10cm2面积的活体豚鼠皮肤(活体)上的薄膜(应用30mg配方)。体外的渗透时间在24、48和72小时之间各有不同并对整个皮肤的切面进行分析。体内的渗透时间是7小时，此后将动物处以安乐死，洗涤其皮肤，并将皮肤分成表皮和真皮。通过高效液相色谱(HPLC)测定所有病例的克霉唑水平。Lotrimin乳膏(1％克霉唑)用作对照。测试结果清楚地显示，无论体外还是体内，所述抗真菌剂(克霉唑)通过本发明的促进剂中的一种，即氧杂环十六烷-2-酮，通过皮肤的渗透作用有很大的增加。相信本发明提供了通过机体的指甲或膜传递药用化合物以高效率地和有效地向机体传递药用化合物的改进方法。
权利要求
1.一种组合物，它包括(A)药用化合物；(B)膜-相容性渗透促进剂；及(C)高分子成膜剂。
2.一种根据权利要求1的组合物，其中所述药用化合物选自抗真菌剂、雌激素、孕酮、烟碱、降血压剂、降胆固醇剂、抗抑郁剂、营养补充剂和抗皮炎剂组成。
3.一种根据权利要求1的组合物，其中所述药用化合物是抗真菌剂。
4.一种根据权利要求3的组合物，其中所述抗真菌剂是吡咯。
5.一种根据权利要求3的组合物，其中所述抗真菌剂是克霉唑。
6.一种根据权利要求1的组合物，其中所述膜-相容性渗透促进剂是亲脂性的。
7.一种根据权利要求1的组合物，其中所述膜-相容性渗透促进剂是大环促进剂。
8.一种根据权利要求7的组合物，其中所述大环促进剂是氧杂环十六烷-2-酮。
9.一种根据权利要求1的组合物，其中所述高分子成膜剂选自异丁烯酸铵(ammonio methacrylate)共聚物和烷化聚(乙烯基吡咯烷酮)取代的共聚物。
10.一种根据权利要求1的组合物，它还包括抗炎化合物。
11.一种根据权利要求1的组合物，它还包括溶剂。
12.一种根据权利要求1的组合物，其中所述溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醇、丙酮、甲乙酮、甘油三乙酸酯、三丙酸甘油酯、二甘醇一乙醚和乙酸异丙酯，以及所述溶剂两种或更多种的混合物。
13.一种根据权利要求1的组合物，它还包括增塑剂。
14.一种根据权利要求1的组合物，它包括约0.1到约15％重量的所述药用化合物，约1到25％重量的所述膜-相容性渗透促进剂，及约5到35％重量的所述高分子成膜剂。
15.一种以碳氢化合物为基质的液体指甲油，该方法包括(A)药学有效量的抗真菌剂；(B)可促进所述抗真菌剂渗透通过膜或指甲的有效量的膜-相容性渗透促进剂；(C)在膜或指甲上形成粘附性聚合薄膜的有效量的高分子成膜剂；和(D)形成所述溶液的溶剂。
16.一种根据权利要求15的指甲油，它包括约0.1％到15％重量的所述抗真菌剂；约1％到25％重量的所述促进剂；约0.1％到35％重量的所述成膜剂；约30％到80％重量的所述溶剂；以及约1％到25％重量的量的增塑剂。
17.一种通过所述机体的指甲或膜给予机体药用化合物的方法，包括(A)向所述指甲或膜施用含有药用化合物、膜-相容性渗透促进剂和高分子成膜剂的液体组合物；(B)由所述液体组合物形成粘附于所述指甲或膜的固体薄膜；以及(C)将所述薄膜在所述指甲或膜上维持一段时间，使其足以通过所述指甲或膜向机体传递药用化合物。
18.一种根据权利要求17的膜，其中所述药用化合物是抗真菌剂。
19.一种在膜或指甲上形成含有药用化合物及促进剂的固体粘附性薄膜的方法，该方法包括(A)提供将所述药用化合物、促进剂和高分子成膜剂溶于其中的溶液，所述溶液含有共溶剂，它包括(i)对于所述促进剂是高挥发性的溶剂，促进剂在其中是高度可溶的；及(ii)低挥发性溶剂，所述促进剂在其中是几乎不溶的；和(B)将所述可溶性溶液施用于指甲或膜上；(C)通过使高挥发性溶剂以比具有较低挥发性的溶剂更快的速率蒸发，由所述溶液形成含有药用化合物和促进剂的固体薄膜；以及(D)干燥所得到的薄膜。
20.一种根据权利要求19的方法，其中所述药用化合物是抗真菌剂，而所述溶液施用于指甲上。
21.一种根据权利要求1的组合物，其中所述药用化合物、所述促进剂和所述高分子成膜剂溶于溶液中。
22.一种根据权利要求21的组合物，其中所述溶液包括(i)对于所述促进剂是高挥发性的溶剂，所述促进剂在其中是高度可溶的；及(ii)低挥发性溶剂，所述促进剂在其中是几乎不溶的。
23.一种根据权利要求1的组合物，其中所述药用化合物和所述高分子成膜剂实质上是碱性的。
24.一种根据权利要求23的组合物，其中所述组合物还包含碱性化合物。
25.一种根据权利要求24的组合物，其中所述碱性化合物选自TRIS氨基和三乙醇胺。
26.一种根据权利要求1的组合物，其中所述药用化合物和所述高分子成膜剂实质上是酸性的。
27.一种根据权利要求21的组合物，它还包括水。
28.一种根据权利要求27的组合物，其中水以最高约占所述组合物的约20％重量的量存在。
全文摘要
一种含有药用化合物、膜渗透促进剂和高分子成膜剂的组合物，包括，如以碳氢化合物为基础的、含有药学有效量的抗真菌剂的溶液的液体指甲油，使所述抗真菌剂通过膜或指甲的渗透增强的有效量的膜－相容性渗透促进剂，可在膜或指甲上形成粘附性聚合膜的有效量的高分子成膜剂，以及形成所述溶液的溶剂；以及在机体的膜或指甲上形成含有药用化合物和各组分的溶液中的渗透促进剂的粘附性薄膜的方法，在所述溶液中使用了混合的溶剂，包括高挥发性溶剂和低挥发性溶剂。
文档编号A61K9/70GK1422142SQ01807713
公开日2003年6月4日 申请日期2001年2月16日 优先权日2000年2月16日
发明者R·J·久里克 申请人:本特利药品公司