卒中后抗凝那些事

 心源性卒中的抗凝问题是每个神经内科医生最常面对的问题之一，今天舒俊龙医生将就相关问题和大家一起探讨！

首先来看两个真实的病例：

病例一是一个高龄的男性病人，91岁，进食过程中突发意识模糊、言语不清、左侧肢体无力，很快（1.5小时）来医院就诊，既往：高血压、房颤病史，但未服用抗凝药物，急诊查体，血压轻度升高，昏睡，脉律不齐，双眼右侧凝视、左侧鼻唇沟消失，左侧瘫痪、左侧病理征阳性，NIHSS评分30分，这是一个很重的病人，心电图证实确实有房颤（如下图所示）

急诊CT检查没有发现出血，左侧侧脑室后角有一片低密度灶，但与临床定位不太符，考虑不除外陈旧性改变

病人处在溶栓窗，除年龄大以外，没有明显的禁忌，所以给予了rtPA静脉溶栓治疗，溶栓1h后病人意识有所恢复，NIHSS评分降到了21分。化验结果提示肾功能不全和轻度的低钾血症，BNP有所升高，782pg/ml。这是溶栓后的诊断：急性脑梗死（心源性栓塞），心房颤动，低钾血症和肾功能不全

后续的MR扫描提示右侧岛叶、颞叶和少量皮层下白质的新发梗死，左侧侧脑室后角附近确实存在一个陈旧性的病灶，而且我们可以看到，在溶栓后还有少量的渗血改变。

那么接下来我们就要面临抗凝的问题了。需不需要抗凝？根据这个病人的CHA2DS2-VASc评分 5分，理论上讲，这个病人能够从抗凝治疗中得到卒中复发的预防性获益。那么该什么时候启动抗凝呢？是溶栓24小时后马上就用，还是等几天再实施，如果等几天实施，具体几天？另外，病人选择抗凝，该用什么样的药物，肝素、华法令，还是新型口服抗凝药物像达比加群、利伐沙班这些？此外，病人有肾功能不全，是否对这些药物的选择造成影响？这些，都是我们需要关心的问题。

带着上一个病人的疑问，我们再来看看病例2. 

85岁女性，既往高血压、房颤病史，自述服用华法林，早醒后发现说话不清、口角流涎，急诊NIHSS评分4分，心电图证实房颤，还伴有前壁导联T波倒置。

化验检查提示轻度的白细胞和血小板减少，同时也有低钾血症和BNP的升高，病人INR 1.01，说明她华法林没有规律服用或服用后并未起效。

CT检查提示右额叶侧脑室前角陈旧性低密度改变。

这是病人的MR，也是一个右侧岛叶和皮层下的新发梗死，伴右侧脑室前角旁陈旧性梗死。我们可以看到，这是一个症状比较轻的病人，也未行溶栓治疗，那么，她的抗凝治疗时机如何，是否应该即刻启动呢？

统计数据显示，13-26%缺血性卒中归因于非瓣膜性房颤，大概占到1/5的比例。更为明显的是，房颤相关脑卒中更常见于老年人群。这是Framinghan研究的结果，我们可以看到，50多岁的人群中，由于房颤导致的卒中比例只有1.5%，而到了80多岁，这个比例则升至了23.5%，而高血压的比例则随着年龄增加呈下降趋势。

我们知道，对于房颤相关的缺血性卒中，抗凝是公认有效的预防治疗手段。常用的抗凝的方法分三类，肝素类、维生素K拮抗剂，也就是我们常提到的华法林，还有就是新型的直接口服抗凝剂，简称DOAC，包括阿哌沙班、达比加群、依度沙班、利伐沙班等，除依度沙班外，其他几种在国内都比较常见。

而正如我们在之前病例中提到的那样，针对卒中后的房颤患者，应当在何时去启用这些药物，一直以来，都是一个悬而未决的问题。

在2019年新一期Lancet neurology杂志中，一篇综述针对这一问题做出了详细的阐述。在此我们围绕它来进行一些相应的介绍。

既往的研究表明，房颤相关缺血性卒中在早期有较高的复发风险，在急性期14天内，平均每天的复发风险约为0.5%-1.3%。而同时，除了缺血事件，这些患者还存在一定程度的出血性转化风险，这个比例约为9%，其中3%是比较严重的脑实质出血（PH）。一些预测性的指标提示患者存在高的出血转化风险，包括：梗死面积大、高血糖、进行了溶栓治疗等。因而，早期启动抗凝治疗减少潜在复发风险的同时，也可能会加重或导致脑实质出血，导致严重的临床后果。

对于”超早期”的抗凝治疗或者紧急的抗凝治疗，目前的研究结果是否定的。这是一项囊括了7项研究4624例患者的meta分析，评估的是急性心源性栓塞性卒中48h内的抗凝结局，抗凝剂选用的是肝素，结果显示，对比阿司匹林或空白对照，早期抗凝治疗对缺血性卒中复发没有显著减少，没有实质性的死亡率和致残率下降，而且增加出血风险。

分析的数据中我们可以看到，对于缺血性卒中复发，抗凝治疗减少了约32%的风险，OR值0.68，但未显示明显的统计学差异，P=0.09，但出血性卒中的风险则是阿司匹林或空白对照组的2-3倍，OR值2.89.

超早期不行，那什么时候行呢？我们来看一下当前各国指南的推荐。

首先是美国，2018年美国AHA/ASA关于急性缺血性卒中早期管理的指南提出：对于合并房颤的急性缺血性卒中患者，有理由（reasonable）在起病后4-14天启动口服抗凝治疗；对于有出血性转化的病人，可以考虑延迟，视具体情况而定。

这一指南的更新主要根据是RAF研究的结果。这是一向多中心前瞻性队列研究，连续入组了1029例AF相关缺血性卒中的患者，评估抗凝对早期复发和出血的影响和时机选择。结果分析显示最优的抗凝启动时间为卒中发生后4-14天，同时发现单用口服抗凝药的结局要比单用低分子肝素或低分子肝素桥接口服抗凝药要好。

如下图所示，绿色是4-14天抗凝组，蓝色是其他时段治疗组，纵轴显示累积风险，A、B、C图分别显示全因结局、缺血性事件和症状性脑出血事件的风险差异。可以看到4-14天抗凝组均与对比组存在显著差异。

这是比较不同给药方式的生存曲线差异，可以看到单用口服抗凝药组（绿）优于桥接治疗组（橙）优于非抗凝组（灰）优于单用低分子肝素组（深红）。

基于大面积梗死比小的梗死更可能发生出血转化，2013年欧洲心律协会（EHRA）提出了“1-3-6-12天原则”，并在2016年欧洲心脏协会制定的房颤指南中被正式推荐。尽管这一原则中时间节点和卒中严重程度的定义都是基于专家共识，这一推荐还是被众多组织接受和采纳。比如加拿大。

如下图所示，对于TIA的患者，可以考虑在卒中后1天启动抗凝；对于轻型卒中、NIHSS评分小于8分的患者，考虑卒中发生后3天开始抗凝；中度卒中、NIHSS 8-15分的患者，在第6天CT或MR评估出血转化后可以考虑启动抗凝；重度卒中NIHSS大于16分的患者，则在12天时评估完出血转化后启动抗凝。一些额外的临床指标允许对相应的时间节点作出适当的提前或延迟。如，对于NIHSS小于8分的患者：影像学提示很小或没有梗死、存在很高的复发风险（例如超声提示心脏血栓）、近期没有有创或介入操作需要、没有出血转化、病情稳定、年轻患者、血压控制稳定，则倾向于更早启动口服抗凝；对于NIHSS大于等于8分的患者：影像提示大面积的梗死、近期有有创干预需要、有出血转化、神经系统症状不稳定、老年、血压控制稳定，则需要考虑适当延迟启动口服抗凝剂时间。

其他一些组织像澳大利亚、中东与北非共识、欧洲卒中组织（ESO）制定的推荐也大致遵循了这一原理，不同的只是在时间节点上做出了一定的调整，ESO还专门针对梗死部位和面积做出了相应的界定，同时对整体启动时间做出了少量的延迟。英国的推荐则更为保守，建议所有致残性卒中，均在2周后启动抗凝，而对一些小的非致残性卒中，则可考虑更早的启动，至于具体多早，需要临床医生自己把握。

整体看来，目前对于卒中后抗凝启动的推荐，缺乏一致性，各家有各家的说法；除了AHA的指南外，多数推荐均是基于专家的共识，而无实际循证医学的支持。此外，这些推荐中涉及的抗凝药物选择，仍是以传统抗凝药也就是维生素K拮抗剂为基础，对于新型抗凝药的作用考虑较少。而事实上，新型抗凝药物的引用，其影响可能不单单只是替代华法令。

2018年循证医学系统评价数据库一项纳入了13个随机对照研究共计67688例受试者关于Xa因子抑制剂和华法林效果比较的Meta分析结果显示 ，与华法令相比，直接口服抗凝剂具有相似的抗凝效果，而且还具有更小的颅内出血风险

DOACs：直接口服抗凝剂

这是具体的结果 ，从表上可以看到，使用Xa因子抑制剂组发生卒中和系统性栓塞的风险约为32/1000，而华法林组为34/1000，大致相当，实验组甚至可能更少，而颅内出血风险上，华法林组是13/1000，Xa因子抑制剂组则只有7/1000，减少了近一半。这提示DOAC可能是更优的卒中后抗凝药物选择

新的抗凝药物，下降的颅内出血风险，对于临床医生在卒中后早期抗凝的获益风险权衡上带来的影响是明显的。它为进一步更早启动抗凝提供了一定的理论依据。越来越多的研究也开始讨论房颤相关卒中后使用DOAC进行抗凝治疗。

这是现有一些研究的汇总。多数都是观察性研究，这些研究几乎都提示早期的直接口服抗凝药治疗有较低的颅内出血概率，多数都为无症状性。

但这些研究的缺点也很明显，突出的就是选择性偏倚，选择的患者人群均为比较轻的卒中，中位NIHSS评分3-8分，梗死面积也比较小，同时低风险人群药物启动早、高风险人群启动晚，且各自不一。很难通过这些数据去评估合适的抗凝启动时机。

数项随机对照研究正致力于评估使用直接口服抗凝剂在房颤相关卒中后的更优启动时机，分别是来自瑞士的ELAN研究、来自英国的OPTIMAS研究、来自瑞典的TIMING研究和来自美国的START研究。这些研究的设计方案保证了充足的样本量，几乎不再有NIHSS评分的限制，实际结果能更好的符合实际临床情况。根据现有指南的信息，这四项研究选取了不同的时间节点，探索不同程度（或者整体）卒中后合适的抗凝启动时机。这些研究都将在2021年结束，届时我们将有望收获更好的答案

而当前，根据已有的研究资料，文章给出的建议是：

首先，对于房颤相关的缺血性卒中，应及时完善影像学检查评估有无出血性转化，如无或仅有 轻度的/无症状性出血，则建议：

1、在卒中发生2周内启动口服抗凝剂治疗（更推荐直接口服抗凝剂 DOAC的应用）

2、对轻中度卒中（NIHSS 3-8分），DOAC在4-5天启动是安全的。

3、对于严重的卒中，可以考虑延迟启动抗凝治疗。

4、这一类患者不建议使用肝素桥接治疗。