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2018年精准医学科研方面有了长足的进步。液体活检利用ctDNA甲基化进行癌症早筛的研究热度持续攀升，成果也越来越显著。液体活检是否应被纳入常规护理标准？ctDNA检测的临床应用到底如何？甲基化检测要躲过那些坑？WGBS技术背后有怎样的故事？免疫治疗作为癌症治疗的新秀，自然备受瞩目。2018年，免疫疗法实现全球首例完全治愈宫颈癌！CAR-T疗法抗癌效果翻倍，临床试验证明免疫疗法可持久缓解癌症，意外的是，粪菌移植可显著缓解癌症免疫治疗并发症！随着应用范围的拓展，单细胞测序技术不断升级，测序成本也逐步下降，单个细胞转录组成本降至1美分，便携式单细胞测序设备成本仅600美元！此外，在质疑声中不断前行的基因编辑，令人惊艳的人工智能，每个研究领域都有着喜人的进展。 在2019年新年来临之际，小编将过去一年中的科研进展进行了筛选整理，让我们一起回顾一下，2018年精准医学领域都有哪些重磅研究成果吧！另外，小编还在盘点的“科学发现”部分加入了一些有趣的研究发现，父本线粒体DNA也可遗传给后代，男性和女性仅差一小段“垃圾DNA”，自闭症或可来自父亲基因组中的“暗物质”，控制一个基因就可以逆转衰老等等，一定要看到最后哦~ 液体活检 点击标题，即可查看原文 香港中文大学卢煜明教授研究团队对ctDNA检测技术进行了改进，报告了肝癌、肝移植和肝炎患者群组的血浆样本分析结果，发现可通过追踪cfDNA偏好末端坐标来寻找血液ctDNA的癌症信号。 香港中文大学卢煜明教授研究团队的一项最新研究结果显示，针对EB病毒的cfDNA测序方法可鉴定出可能患有鼻咽癌的个体。 约翰霍普金斯大学研究人员开发了一种名为 CancerSEEK 的液体活检检测方法，利用该方法进行单一的血液检测，可同时评估8种早期癌症ctDNA基因突变和蛋白水平，达到癌症早筛的目的。 加拿大科学家开发了一种基于免疫共沉淀的新型高通量cfDNA甲基化测序技术cfMeDIP-seq，仅需几纳克DNA就能高灵敏度地检测cfDNA的甲基化特征，发现早期癌症，鉴别不同癌症类型。 NIPT技术奠基人Stephen Quake研究团队直接对样本血液cfDNA的5hmC进行了测序，直接得到了胰脏与癌症相关的基因变化，获得了关于胰腺癌的诊断模型。 WGBS是高通量单分子甲基化研究的基础，它的突破揭开了甲基化研究的新篇章。本文将为大家简要介绍一下WGBS技术发展的心路历程。 在接下来的几年，围绕肿瘤甲基化标志物的筛选和验证工作，液体活检领域或将迎来新一轮的技术大爆发。哪些甲基化技术更具潜力，更加符合ctDNA甲基化标志物的研究需要呢？ DNA甲基化测序技术仍有很多问题，也将为目前液体活检等领域的应用提供借鉴和指导。通过本文，希望各位在将来的精准医学实践过程中可以躲过这些“坑”。 美国临床肿瘤学会与美国病理学家协会联合发表文章称，并没有足够的证据证明ctDNA检测在晚期癌症、早期癌症、治疗监测或残留疾病检测中的临床有效性和实用性。 一项研究结果表明，在乳腺癌治疗的前几周或几个月中，进行液体活检检测可以监测正在作出反应并且很可能得到更好效果的患者，并帮助将治疗反应较差的患者及时转换治疗方法，以获得更好的治疗效果。 随着液体活检技术的临床深入，各界人士都在思考一个问题：液体活检对于临床究竟价值几何？是否应被纳入肿瘤的常规护理标准？ 2018年3月14日，Nature 杂志以长文形式发表了上百名科学家联合完成的DNA甲基化研究论文，研究发现基于DNA甲基化数据的分析可以改善脑肿瘤的诊断。 免疫疗法 点击标题，即可查看原文 Nature Medicine发表了一份病例报告，2名癌症患者在接受粪菌移植后，由免疫治疗引起的结肠炎得到显著缓解。这是人们首次证明粪菌移植对免疫治疗相关并发症有着良好的治疗效果。 两个独立研究小组在《科学》发表了两篇文章，分别报道了晚期肾癌患者使用免疫检查点抑制剂治疗效果分析研究，和黑色素瘤细胞对免疫疗法的抵抗机制研究。 最新开发的“2.0版”CAR-T疗法名为“split, universal and programmable (SUPRA) CAR-T”，可通过对该疗法连续调整，以靶向不同类型的癌细胞，或选择“打开”和“关闭”，更安全、更有效、更强大！ 截止到2018年5月，全球正在进行的癌症细胞疗法共有753项，其中有404项为CAR-T疗法，约占54%。美国和中国分别以344和203项细胞疗法引领全球细胞疗法发展，占全球所有细胞疗法的73%。 在一项CAR-T疗法临床试验中，一位接受CAR-T疗法治疗的慢性淋巴细胞白血病患者已5年无癌，且体内仍有CAR-T细胞！研究人员意外地发现，CAR-T疗法发挥抗癌作用所需的最小剂量或许仅为1个细胞！ 宫颈癌免疫治疗领域取得了突破性进展，美国研究人员成功利用免疫疗法彻底治愈一名宫颈癌患者，且已5年未复发，这是世界范围内首例使用免疫疗法治愈宫颈癌的案例。 Nature Biotechnology专门撰文分析了TCR疗法在治疗实体瘤方面的机遇和挑战。 一项涉及全球的CAR-T疗法多中心临床试验初步研究结果公布。试验结果显示，CAR-T疗法Kymriah®（tisagenlecleucel，CTL019）可长期缓解复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。 日本研究团队成功开发出能够有效杀伤肿瘤的“超级CAR-T细胞”，可使患有肿瘤的小鼠几乎100%生存，并在体内存活更长时间，有效帮助DC细胞以及T细胞浸润到肿瘤组织内部一起杀伤肿瘤。 单细胞 点击标题，即可查看原文 一项新单细胞转录组测序技术名为“SPLit-seq”，无需价格昂贵的定制化微流体和微孔细胞分选设备，而是引入了成本低廉的组合条形码，能够以约1美分的成本对单个细胞进行转录组测序。 Nature同期发表了两篇单细胞RNA测序研究成果，科学家发现了一种从未被被报道过的罕见新细胞类型——Foxi1+肺离子细胞。 谢晓亮教授的哈佛大学团队利用新开发的Dip-C方法，在高分辨率下，首次重建了来自淋巴母细胞系和原代血细胞的人类二倍体单细胞基因组的3D结构，定位了细胞核中特定单核苷酸变异和拷贝数变异。 北京大学张泽民研究团队创造性开发了STARTRAC（Single T-cell Analysis by Rna-seq and Tcr TRACking）生物信息追踪方法，并揭示了结直肠癌中20类具有不同功能特性的T细胞亚类的动态变化关系。 美国科学家开发了一种可以同时分析数千个单细胞中表观基因组和转录组的新方法sci-CAR，且不必依赖微流控或其他设备。 汤富酬、乔杰、付卫联合研究团队开发了一种单细胞多组学测序方法，可同步分析拷贝数、DNA甲基化和单细胞的基因表达。首次在单细胞分辨率、多组学水平解析了人类结直肠癌在发生和转移过程中，基因组拷贝数变异、DNA甲基化异常及基因表达改变的特点及相互关系。 美国科学家成功开发出一种便携式的新型3D打印微流控设备，总成本仅为600美元左右，真正意义上实现了微流控技术的低成本常规应用，进一步推动了单细胞测序技术的广泛应用。 如今，越来越多的单细胞RNA测序平台被应用于科研和临床，但市场上现有的平台性能如何？科研人员又该如何选择？ 美国研究人员利用单细胞测序对三阴性乳腺癌展开分析，表明耐药性是来源于现有基因突变的克隆。 基因编辑 点击标题，即可查看原文 英国研究团队发现，CRISPR-Cas9介导的编辑结果是可预测的，不同位点间的基因编辑精确度（即特定indel的重现性）差异较大，某些靶点高度偏好一种indel，而另一些则显示出许多不常见的indel。 中国科学家成功构建世界首例特定长寿基因敲除的食蟹猴模型，这是国际首次实现长寿基因SIRT6在非人灵长类动物中的全身敲除。 哈佛大学George Church教授研究团队开发了一种新型CRISPR-Cas9高通量基因编辑方法：guide+donor，可以在单个酿酒酵母中同时精确改变数百个不同基因，编辑效率达到80％至100％，还能进行定向基因编辑和修复。 中国科学家开发了一系列基于人胞嘧啶脱氨酶APOBEC的新型普适碱基编辑器，其中基于人APOBEC3A（hA3A）的碱基编辑器可高效介导甲基化胞嘧啶mC到胸腺嘧啶T的碱基编辑。 中国科学家首次构建了基于CRISPR/Cpf1的新型碱基编辑器Cpf1-BE，可在富含A/T的区域进行碱基编辑操作，与现有的Cas9单碱基编辑工具实现有效互补。 中国科学家经过四年努力，首次利用CRISPR/Cas9和体细胞核移植技术，成功培育出世界首例亨廷顿舞蹈病基因敲入猪，精准地模拟出人类神经退行性疾病。 英国研究人员在小鼠胚胎干细胞、造血祖细胞和人分化细胞系中进行在CRISPR–Cas9基因编辑，发现了显著的靶向诱变，在Cas9靶点附近发生了大量DNA缺失和复杂的DNA重排事件。 张锋研究团队展示了性能优化的 SHERLOCK系统，检测人源样本中的寨卡病毒、登革热病毒以及其他有害细菌。Doudna 研究团队公布了 DETECTR 系统，可以准确地识别人源样本中不同类型的HPV病毒。 人工智能 点击标题，即可查看原文 一项研究显示，通过人工智能，可以对非小细胞肺癌患者的肿瘤图像进行分析，进而对癌症类型（肺癌腺癌和肺癌鳞癌）进行分类，甚至可以在无需分子检测的情况下预测导致癌症发生的基因突变。 在国际蛋白质结构预测竞赛（CASP）中，AlphaFold力压其他97位参赛者，通过基因序列精准预测了蛋白质的3D结构。 基因图谱 点击标题，即可查看原文 科学家利用改进的ATAC-seq方法，绘制了囊括23种人类癌症类型的796个全基因组染色质可及性图谱，平均在每一种癌症类型中鉴定了近10万个染色质可及性敏感位点。 首批与泛癌图谱相关的同行评审论文在Cancer Cell 发表，涵盖了多种癌症分子特征、癌症非整倍体和癌基因组长链非编码RNA等不同话题 科学家成功绘制了母胎界面单细胞图谱，对70000个孕早期胎盘细胞进行了单细胞RNA测序，并对与之相匹配的母血及蜕膜细胞进行了研究，揭示了不同细胞类型的复杂性以及胎儿细胞与母体细胞之间的通讯方式。 美国研究人员收集了超过10万名健康人的基因数据，并对近480万个基因变体进行分析，最终成功绘制了人类基因组编码区域的约束图谱。 迄今为止最全面的人类大脑基因组分析工作宣告完成，来自15个机构的多学科研究人员对大脑的发育分子机制以及自闭症、精神分裂症等神经精神疾病与基因的关联进行了深入分析，成功绘制了人脑基因组图谱。 汤富酬、葛颢、乔杰联合研究团队首次在单细胞分辨率和全转录组水平，全面、系统、深入地阐明了食道、胃、小肠和大肠四种器官在人类胚胎发育过程中的基因表达图谱及其信号调控机制，揭示了四种器官不同细胞类型之间的精准发育路径和基因表达特征。 Sanger研究所在其官网宣布了HDCA的最新成果——研究团队从捐赠的人类发育组织（包括肝脏、皮肤、肾脏、胎盘）中分离出超25万个细胞，并利用强大的单细胞基因组测序工具获取了人类早期发育，以及影响健康或者导致疾病的信息。 中国科学家利用三代测序技术，首次破译人类DNA N6-甲基腺嘌呤（6mA）修饰图谱，是人类表观遗传学领域的重大突破。 科学家首次创建了人类血浆蛋白质组的详细遗传图谱，该研究以特定蛋白质为纽带，将个体遗传因素与疾病联系起来，系统阐述了人类血浆蛋白质组的遗传基础。 科学家通过全基因组测序、氧化亚硫酸氢盐测序以及SNP等技术手段，确定了冰岛种群亲本来源的单倍型和CpG的甲基化状态，绘制了人类印记基因甲基化和基因表达图谱，其中包含多种与疾病相关的基因位点。 中国科学家首次绘制出PI3K/AKT通路在中国乳腺癌人群中的基因突变谱，并对该通路基因中“功能性突变”进行了系统化地解读与鉴定。 科学发现 点击标题，即可查看原文 科学家通过对具有神秘症状的个体及其亲属的线粒体进行测序，发现了mtDNA父系遗传证据，并在不同独立实验室，利用不同方法进行高深度全mtDNA测序分析证实了这一结果。 美国科学家首次证明仅诱导细胞核的一个基因POLG1，就可加速mtDNA消耗，使小鼠在几周内出现皮肤皱纹和脱发症状。在关闭该突变基因表达后，小鼠逐渐恢复光滑的皮肤和厚厚的皮毛，且与同龄健康小鼠无区别。 剑桥大学科学家使用小鼠首次揭示了酒精是如何导致DNA 永久损伤。研究发现，酒精可以损伤干细胞的DNA，从而增加癌症发生几率。 美国科学家对阿尔茨海默病患者的大脑进行了分析，发现患者神经元中含有数千种APP基因突变，是普通健康人的6倍！其中，有11个单核苷酸突变与家族性阿尔茨海默病中的已知突变相同，健康人大脑中并没有这些突变。 一项慢性肾病临床研究发现，约10%的慢性肾病发病与基因突变有关！临床数据表明，通过基因检测确定致病基因对部分肾病患者的治疗有直接影响。 美国和西班牙科学家发现，调控基因变异改变了蛋白质编码基因变异引起的疾病风险，最终导致携带相同致病基因变异个体的疾病程度和症状出现差异。 美国科学家发现了另外一种导致自闭症的罪魁祸首：非编码DNA区域的罕见遗传变异，也就是被人们称为“基因组暗物质”的突变。 德国科学家从全球各地收集了12只美洲龙纹螯虾进行基因组测序，并对马达加斯加的二十多只美洲龙纹螯虾进行了遗传分析。该研究首次破译了十足目甲壳动物基因组序列。 日前，中科院北京基因组研究所刘江团队与山东大学附属生殖医院陈子江团队、广州医科大学刘见桥团队共同合作，在国际上首次研究了人类胚胎基因组的激活机制，揭示了人类胚胎进行有序基因表达、发育进化的奥秘。 不管你曾经被伤害得有多深，总会有一个人的出现，让你原谅之前生活对你所有的刁难。时隔65年后，美国科学家首次阐了DNA复制过程的突变机制，证明了 Watson和Crick的突变假设。同时研究人员发现，这种突变的频率因DNA序列而异。 Cell 报道了DNA复制过程中的一种新调控机制。DNA分子上的3个特定序列可组成早期复制调控元件(Early replicating control elements，ERCEs)，能够调控DNA复制时间。 澳大利亚研究人员发现双螺旋并不是DNA唯一的存在形式，他们检测到了一种新DNA结构“i-motif”，它是一个扭曲的四链结构（更像一个曲别针），并可能在DNA表达中起关键作用。 Cell 和Science 分别发表了基因暗物质的最新研究进展，它们不仅与胚胎发育有关，而且还能决定性别转换！ 《科学》杂志一项新研究表明，无论你最初是否自愿进行过基因检测，那些上传至DTC基因检测数据库的信息都可以用于确认你的身份。 盘点综述 点击标题，即可查看原文  如今肿瘤治疗的标志物纷杂众多，让很多专家面临选择困难症。本文除了盘点免疫治疗的疗效预测标志物之外，还将讨论一下与免疫治疗耐药、疗效评估和监测等方面相关的标志物。 2018年下半年，燃石医学、诺禾致源、世和基因以及艾德生物四家诊断公司开发的肿瘤NGS检测试剂盒相继获得NMPA批准。本文将详细解读这四款NGS检测产品的主要技术细节。  《科学》发布了“2018年度突破”榜单，其中生物医药领域成果囊括5项，同时还有三大“不幸科学事件”，饱受争议的基因编辑婴儿事件位列其中。 Nature Biotechnology 发表了蛋白组学平行测序的评论文章“Proteomics goes parallel”，肽的大规模平行测序可能预示着高通量蛋白质组学的新纪元。 美国著名杂志The Scientist 公布了“2018年度科技进步”，同性繁殖、靶向肿瘤的纳米机器人、液体活检、人工智能都位列其中。同期发布的，还有“2018年度最佳图表”。 目前为止国家药品监督管理局已经批准了138项国产肿瘤基因检测IVD产品、以及19项进口肿瘤基因检测IVD产品。本文盘点了CNDA在肿瘤基因检测方面批准的IVD产品。 截止到目前FDA已经批准了41项CDx产品，帮助68种靶向免疫治疗药物或治疗方案找到可以获益的人群。本文盘点了FDA已批准的CDx产品，并进行了简要分析。 中国肿瘤靶向免疫药物的批准数量少于美国及其他发达国家，同一药物的批准时间一般也会晚于国外。根据IQVIA 2017年的数据分析显示，中国在肿瘤药物可及性方面远落后于其他国家，甚至不及印度，获批数量仅为美国的1/4，仍有很大的追赶空间。 肿瘤治疗相关药物是FDA批准药物中最重要的一大类，尤以肿瘤靶向免疫治疗药物在近20年倍受关注。本文将系统梳理FDA批准的肿瘤靶向免疫治疗药物。 Nature 在线发表长文“Biotech booms in China”，向全世界介绍了正在蓬勃发展中的中国生物技术行业，文章指出，随着投资和创新的不断积累，中国生物医药行业从未如此富有潜力。 |
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